李永祥综述，刘 剑审校

（重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆400016）

肌酸激酶与血压关系及其在高血压治疗中的研究进展

李永祥综述，刘 剑审校

（重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆400016）

肌酸激酶；血压；高血压；综述

肌酸激酶（CK）是参与细胞能量代谢的重要调解酶，通常存在于人体的心脏、骨骼肌、脑等高能耗组织中，是一个与细胞内能量运转、肌肉收缩、三磷酸腺苷（ATP）再生有直接关系的重要激酶，主要催化ATP转移磷酰基到肌酸生成二磷酸腺苷和磷酸肌酸的一个可逆生化反应；在线粒体内膜上，ATP转移至亚细胞位点消耗，同时通过胞浆途径由二聚体CK迅速再生成ATP，对线粒体内ATP的生成和亚细胞位点ATP的利用进行偶合，产生比氧化磷酸化反应和糖酵解反应更为高效的能量代谢过程。CK直接参与并在上述能量代谢过程中起重要作用，能迅速为Na+/K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、肌球蛋白轻链及肌球蛋白ATP酶等提供能量而参与到离子跨膜转运、平滑肌收缩、钠盐重吸收等重要生理过程中，进一步产生外周血管加压反应、加重肾钠潴留等影响[1-4]。近年来多项研究提出了血清CK活性与血压的独立相关性，CK水平是预测高血压治疗效果的指标之一；同时，在2013年欧洲高血压年会Oudman等提出了CK受体抑制剂β-胍基丙酸（β-GPA）通过竞争抑制CK在能量转换中催化作用，可使自发性高血压大鼠（SHR）血压降低，为高血压的治疗提供了新的方向[5]。本文主要对目前CK与血压关系及其在高血压治疗中的相关研究进展作一简要综述。

1 CK与血压关系研究

基于流行病学调查结果，Black等[6]发现非洲黑种人的血清CK水平比白种人高50%，推测与其所伴有的快肌纤维数量（Ⅱ型肌纤维）较多有关，由此引起血清CK水平升高，提出了CK与血压的相关性假设，建议给予高血清CK适当的干预；Brewster等[1]进一步研究认为撒哈拉以南非洲人的高CK水平可能是其血压升高的重要因素，较高组织CK活性可以提高收缩储备、增强肾钠重吸收，长时间可以导致平均动脉血压升高及左心室肥厚。Wallimann等[3]在动物试验中发现，在SHR主动脉、左心室中CK水平是明显升高的。CK催化能量代谢和转运促进离子跨膜转运、平滑肌收缩、钠盐重吸收等重要生理过程，血管平滑肌和心肌中CK活性增加为相应血管壁和心脏的加压反应提供必需的能量，CK最终通过增强平滑肌和心肌的细胞能量和收缩储备维持动脉血管张力和心脏收缩；因肾血管阻力增加和促进离子转运，明显加强了肾钠潴留[4]。同时，通过减少精氨酸的生物利用度，高CK活性可抑制氮氧化物作用于血管内皮的功能[7]。上述结果表明，CK影响血压的主要机制包含提高心血管收缩力、增加钠盐潴留及抑制氮氧化物的血管内皮作用等。

近年来，CK与血压相关性在多项研究中均得到证实。Brewster等[8]在一个样本总量为1 444例的观察研究中提出，CK活性与血压呈独立相关，并提出CK依赖血管收缩性，高CK水平可增加血管阻力储备；在调整年龄、性别、体质量指数（BMI）和种族因素后，血清CK水平增加每单位logCK，收缩压和舒张压分别升高8.0（95%CI 3.3～12.7）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和4.7（95%CI 1.9～7.5）mm Hg。Johnsen等[9]根据CK均值不同将其分为低、中、高3个亚组，结果表明CK升高与收缩压和舒张压升高呈明显正相关，在调整年龄、性别、BMI、血糖、生理活动、饮酒、使用他汀类药物、未控制的高血压、血肌酐等多种混杂因素后，结论仍一致；且无论血压控制与否，CK均值间并无明显差异。Karamat等[10]采用实时PCR方法对女性大网膜小动脉CK-mRNA水平测定，同时测量其坐位血压，发现标准化的CK-mRNA复制水平与网膜来源者收缩压及舒张压均呈正相关（相关系数0.9，95%CI 0.6～1.0），阻力动脉CK水平与动脉血压有高度相关性。Brewster等[11]也在类似研究中发现，血压正常的孕期女性中黑种人较白种人表现出更大的阻力动脉收缩性和更高的血管CK活动与减弱氮氧化物的血管内皮功能，分离后的阻力动脉收缩性与CK相关，且特定的CK抑制可减弱阻力动脉的收缩性。上述研究结果均表明，CK活性与血压高度独立相关，高CK活性对高血压形成有重要影响。Pickering等[12]研究认为，CK和血压之间关系，是不同纤维类型肌肉纤维的生理和代谢过程引起的附带现象，因为Ⅱ型纤维与Ⅰ型纤维相比，血管分布密度小，血管阻力更高，胰岛素敏感性低，体内含Ⅱ型纤维高的人群肥胖比例更高，更倾向于发生胰岛素拮抗、糖尿病及高血压；没有直接证据表明高血压患者中增高的CK直接来源于血管内皮细胞，高血压人群中亚临床心肌受损使血清CK水平增高造成干扰的可能性是存在的[5]。同时，在2014年 Johnsen等[13]对250例样本的前瞻性研究中发现，尽管CK水平与血压及高血压发病率具有明显相关性，但在加入了BMI进行分析后，CK水平与血压之间相关性明显减弱。但现有数据表明，CK与高血压和肥胖均存在一定因果关系，CK升高、Ⅱ型肌肉纤维优势表达者更易出现肥胖倾向[14]。Ⅱ型肌肉纤维快速收缩依赖糖酵解反应和细胞质内CK催化的能量转运，同时减弱线粒体的葡萄糖和脂肪酸氧化能力，使得葡萄糖和脂肪酸的吸收和利用减少，促进脂质在脂肪组织的储存和肥胖。CK抑制使肌纤维类型由Ⅱ型向Ⅰ型转换，引起体质量降低，为CK与肥胖关系提供了进一步证据。因此，Haan等[15]认为不应加入BMI作为混杂因素来分析CK与血压关系。同时，相关人群研究表明，肥胖和Ⅱ型糖尿病中的肌肉纤维类型是CK生理代谢的独立相关因子，多种族人群的正常血压和高血压合并CK升高患者中，CK系统的代谢模式是相同的[16-17]，这些发现为CK与血压关系的独立相关性提出了更多的合理证据。

2 CK水平有望成为降压过程中的预测及评估指标

研究人员在动物模型试验中发现，高血压发生前存在血清高CK活性，随着高血压进展，CK水平相应升高，在成功降压处理后，CK水平随之下降[18-19]；在SHR模型中，降压治疗后，血清CK水平下降[20]。Oudman等[14]研究表明，高血压患者治疗人群中，血压控制成功患者较其他血压控制不佳患者CK水平明显下降，血压控制不佳者占高CK组的72.9%，血压控制成功者占低CK组的46.7%（P=0.004），指出继独立年龄、性别、BMI、空腹血糖、种族、教育水平等因素后，高CK水平是预测高血压治疗失败的指标之一，CK水平高者更易出现血压控制不佳。Brewster等[21]随访研究发现低CK水平与低血压及晕厥发病率相关，进一步表明CK与血压的高度相关性，且该相关性在血压降低后仍存在。

Brewster等[22]在2012年对健康人群组织中CK活性进行了定义和校正，通过对健康白种人和黑种人高耗能组织（包括大脑、小脑、心脏、肾动脉和骨骼肌等）CK活性的测定和比较，利用混合线性回归模型来评估不同的组织中CK活性，发现平均组织CK活性黑种人比白种人高76%（P=0.002）。

3 高血压治疗新方向:竞争性抑制CK

既往研究发现β-GPA是人和动物的一种内源性代谢产物，是一种与肌酸结构相似的氨基酸，β-GPA在细胞质内进行磷酸化，而不被线粒体摄取利用[23]；β-GPA是CK催化能量反应的有效抑制剂，可通过竞争性抑制CK的吸收从而减少CK的能量催化反应。在骨骼肌中，慢性β-GPA干预导致肌酸、磷酸肌酸和ATP浓度显著降低，同时降低细胞质CK活性，而线粒体CK活性增加，这通常导致能量代谢从糖酵解反应向线粒体内新陈代谢转化，导致优势纤维类型由Ⅱ型向Ⅰ型转化，增加葡萄糖耐量，降低骨骼肌纤维和体质量；此外，β-GPA可增加细胞脂肪酸转运蛋白浓度和脂肪酸氧化能力，可能会导致脂肪储存降低；β-GPA在心肌细胞中表达较少，可能与β-GPA在心肌细胞中不被线粒体利用相关，对小鼠左心室收缩压、心排血量、心率及冠状动脉血流量无明显影响。β-GPA可在人体肠道吸收，与肠道质子偶联氨基酸转运体具有高度亲和力并受其调解[24]。

动物实验显示，在给予β-GPA干预后，线粒体CK摄取率下降，CK催化反应和反应速度分别下降了67.0%（标准差：23.7）和46.9%（标准差：11.0），在骨骼肌、心肌中肌酸、磷酸肌酸及肌酸总量均降低[25]；体外试验中给予β-GPA干预后，人体红细胞肌酸转运降低45.0%[26]。Baumgarner等[27]研究表明，在膳食中补充β-GPA后，发育期小鼠的全身和骨骼肌质量明显低于对照组。

在2013年欧洲高血压年会上，Oudman等在动物实验中提出，CK受体抑制剂β-GPA通过竞争抑制CK在能量转换中促进作用，抑制CK可降低SHR的血压。该实验以雄性SHR为对象，连续4周采用尾套法监测觉醒血压[5]。结果发现，与对照组相比，CK受体抑制剂β-GPA治疗显著降低血压：收缩压降低42.7 mm Hg，舒张压降低35.3 mm Hg，差异均有统计学意义（P<0.001）。在可逆性观察中，收缩压和舒张压分别降低了24.1 mm Hg和21.5 mm Hg，差异均有统计学意义（P<0.001），且在停药2周后恢复至血压控制值。这一试验结果与既往阻力动脉中CK表达与动脉血压有高度相关性及β-GPA对CK的竞争性抑制等结论高度一致，抑制CK系统可能是高血压治疗的一个新靶点。

4 小 结

CK是心肌、血管平滑肌能量代谢的重要辅酶之一，其通过其参与的细胞内ATP形成及转运系统，参与外周血管加压反应、加重肾钠潴留、抑制氮氧化物的血管内皮作用，从而参与高血压的形成。CK水平与血压升高程度呈独立相关，且近期研究表明与高血压发病率相关。尽管有研究指出BMI等指标对其相关性仍有一定影响，但现有数据表明，CK与高血压和肥胖均存在一定因果关系，CK升高者更易出现肥胖倾向，将BMI作为混淆因素分析可能是无意义的。尽管对CK与高血压相关性较为明确，但目前尚无动物实验和人体试验证实CK参与血压调解的相关机制，需要更多的研究来对CK参与高血压形成的机制及二者的对应关系做出证实。

在近期的相关研究中证实，不论血压控制与否，CK水平与血压相关性不变，且在降压治疗成功后，CK水平随之降低，因而CK有望成为高血压治疗效果的预测指标之一，高血压治疗人群中，CK水平高者更易出现控制不佳。尽管目前部分研究对于正常基线的CK水平进行了定义，但需要更多的多中心大样本研究。

β-GPA作为CK参与能量代谢及转运的有效竞争抑制剂，可能通过调节心肌收缩力及钠潴留等来降低血压，且在动物试验中起到了较好地降低收缩压及舒张压的目的，这为高血压的治疗提供了一个新的方向。值得注意的是，尽管β-GPA被证实可在人体吸收和利用，但目前的研究仍处于动物试验阶段，仍缺乏更多的人体试验数据。同时动物实验提示β-GPA使用对全身及骨骼肌等发育有明显影响，由于CK在人体重要组织器官的广泛存在，需要更多研究去证实CK抑制的安全性及有效性。

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:A

:1009-5519（2015）14-2143-04

2015-02-09）

李永祥（1990-），重庆江津人，在读硕士研究生，主要从事心血管疾病相关研究；E-mail：liyongxiangde@126.com。

刘剑（E-mail：liujian819@126.com）。