韩根根综述，陈庆伟审校

（重庆医科大学第二临床学院，重庆400010）

尿清蛋白肌酐比值与冠心病危险因素的研究进展

韩根根综述，陈庆伟审校

（重庆医科大学第二临床学院，重庆400010）

白蛋白类；肌酸酐/尿；冠心病；数学计算；综述

尿微量清蛋白（MAU）是指尿常规实验室检查，蛋白定性是阴性，而尿中的清蛋白含量在20～200 mg/L，健康人的尿液中清蛋白含量不超过20 mg/L。MAU最初用于糖尿病肾脏病（DKD）及高血压肾损害的评估，是诊断早期或轻微肾脏损害的敏感指标[1-2]，其监测方法有3种：（1）收集24 h尿，测24 h尿中总的清蛋白量；（2）收集4 h或夜间8 h尿，计算单位时间尿清蛋白排泄率；（3）即刻尿清蛋白与尿肌酐的比值（ACR）。3种不同的检测方法中，ACR更加稳定且检测方法方便，只需要检测单次随机晨尿即可，故推荐使用ACR。近年来研究发现，ACR除了对慢性肾脏疾病肾功能的分期评估有重要指导价值外，还对预测冠状动脉的狭窄程度及冠心病发病率及经皮冠状动脉内介入治疗（PCI）再灌注后心功能的变化及再狭窄、冠心病预后等方面具有重要的临床意义[3]。随着高脂饮食、吸烟、运动的减少、环境污染的加重，我国冠心病的发病率正在逐年上升[4-7]，对冠心病的早期预测、早期发现、早期治疗就显得格外重要，本文对ACR与冠心病的危险因素作一综述，以指导临床医生及早发现冠心病及潜在风险，并早期实施正确干预，达到改善冠心病预后的目的。

1 ACR与冠心病危险因素的关系

1.1 ACR与糖尿病 一项国外研究显示，通过对2型糖尿病患者的筛查发现，合并MAU的患者高达40%，而在中国针对糖尿病患者调查的结果更是意外，合并MAU的比例要明显高于此结果，这可能与我国糖尿病的低知晓率、血糖的低达标率有关。而国内对2型糖尿病患者进行横断面研究发现，43.0%的患者有蛋白尿，其中MAU为30.4%，大量蛋白尿为12.6%[8]。MAU的形成可能是由于高糖的刺激，胰岛素样生长因子和生长激素等大量细胞因子过度表达，使本来已经异常的肾血流加重，从而导致肾小球的高灌注和高滤过，进而影响肾脏毛细血管的通透性，刺激肾系膜细胞增生，细胞外基质的沉积，且引起氧化脂质累积和炎症，促进肾小球基底膜的胶原硬化，最终致使肾小球滤过膜上的电荷选择性屏障受损，尿中蛋白排出增多[9]。而肾小管重吸收功能降低则是引起蛋白增加的另一重要原因，由于胰岛素参与近端小管细胞重吸收清蛋白的调控过程，胰岛素抵抗时清蛋白重吸收减少[10]。而且胰岛素抵抗和高血糖时，肾小管管腔内和微绒毛间的转移阻力增加和轴流速率增加影响，从而影响清蛋白重吸收。一般在经历5～10年后1型糖尿病患者开始出现MAU，而其中约80%的患者最终发展为DKD，多数患者死亡原因为慢性肾功能衰竭；而在2型糖尿病刚被发现时约有40%的患者已经有MAU，其中多数患者死因为心血管疾病，糖尿病又被称为冠心病的等危症。而ACR升高的不同程度所对应的DKD分期也是不同的，而且ACR能否控制其不进入大量蛋白尿阶段关系着对糖尿病预后及并发症的进展；为此，指南建议对2型糖尿病自诊断之日起、1型糖尿病病史大于5年均应常规检测ACR，并且每年复查，尽早发现DKD，并针对性地做出干预措施[11]。

在糖尿病患者中，ACR阳性说明可能已有早期DKD的可能，同时提示合并心血管疾病的危险性增加。ACR的升高对糖尿病患者是否合并大血管、微血管及糖尿病视网膜病变具有非常重要的意义，同时ACR升高者表明冠状动脉可能已经发生粥样硬化或狭窄。一项关于ACR与冠状动脉病变程度的研究显示，在糖尿病患者中，ACR阳性组的冠状动脉病变积分和冠状动脉病变血管数明显高于ACR阴性组，糖尿病指南中ACR水平不适宜于预测冠状动脉狭窄程度，如果降低ACR的值，那么对冠心病的严重程度及不良预后的预测得以明显提高[12]；ACR水平与左心室射血分数呈明显负相关，提示高水平的ACR可能会引起左心室功能的减退，同时如果在严格控制血糖的同时降低ACR可延缓心室重构并对心功能的改善也有一定帮助[1，13]；因此ACR不仅在评价冠心病的发病率上有重要作用而且在评估冠状动脉病变的严重程度上同样具有不可忽视的价值[4]。

1.2 ACR与高血压 国外关于高血压患者的研究发现，15%～56%高血压患者出现ACR升高，血压控制不佳的高血压患者发生率更高，尤其是在合并已知心血管危险因素的患者。而国内的研究显示在高血压而未合并糖尿病的患者中约有66%出现MAU，ACR升高不仅可反映全身血管内皮受损，甚至对动脉粥样硬化是否合并了缺血性心脏病也起了一定程度的推断作用[14]；MAU升高往往先于尿检，是反映高血压肾损害的早期指标。

ACR可作为高血压患者心血管疾病风险增加的早期、独立的标志物。而高血压出现ACR升高的可能机制[15]：（1）高血压可引起肾小球毛细血管压力增高，造成肾小球基底膜的损伤、孔径增加和电荷屏障的破坏，随着病程的发展，肾小球动脉出现硬化，肾小管出现玻璃样变性，从而导致肾小管和肾小球功能降低，促使肾小球清蛋白漏出增加，而清蛋白在肾小管的重吸收减少，最终形成清蛋白尿；（2）肾小球毛细血管内皮细胞受到损坏，同时激活肾素-血管紧张素系统，血管紧张素Ⅰ生成增加，从而导致转化生长因子β、血管紧张素Ⅱ、内皮素-1等多种细胞因子和血管活性因子释放，引起肾小球基底膜结构损伤，而致使ACR升高；（3）患者血流动力学异常、脉压差增大、血压昼夜波动大或紊乱、血管的炎性反应等因素也可能加速MAU的形成[16]。

MAU不仅反映血管内皮功能障碍，还是高血压肾损害的早期标志物。而现在只需留取随机尿测定ACR即可进行高血压肾损害的早期临床筛查；随着研究的进展，高血压合并MAU患者中冠心病及心血管事件的发病率、动脉粥样硬化斑块的发生率明显高于MAU阴性患者[17]。研究发现，中度高血压患者伴有MAU较无MAU左心室肥厚患病率增加，高ACR相关的左心室肥厚独立于年龄、高血压、糖尿、种族、血清肌酐或吸烟，这表明心肌损伤与ACR升高水平相关[13]。高血压或临界高血压合并MAU患者冠心病发生风险比未合并MAU的患者高4倍。通过冠状动脉造影证实，在高血压患者中，ACR升高的患者冠心病的发病率及病变程度比ACR正常者明显增高，多根血管病变的发生率也明显升高[16]。通过对高血压性心脏病患者降压治疗后再对MAU进行评估。在ACR仍高的患者中，通过治疗MAU，ACR下降的患者其心脏病相关性死亡、脑卒中、急性冠状动脉综合征的发生率较ACR持高不下者明显降低。最后结果证实，高血压性心脏病患者中，ACR降低的患者心脑血管事件风险较ACR居高不降者降低了30%～40%[1]，表明通过合理的治疗减少MAU有助于显著降低心脑血管事件的发生风险。这说明ACR升高可能反映了全身血管内皮功能的损伤，且内皮损伤程度与ACR升高水平显著相关。

1.3 ACR与冠心病其他危险因素 在没有明显心血管疾病但合并ACR升高的2型糖尿病患者中，颈动脉内膜增厚程度明显提高冠心病的危险分层，且颈动脉内膜中层厚度进展越快而患者未来心血管事件的风险就越更高[18]。而Kasami等[5]研究表明，在无冠心病史的糖尿病患者中，颈动脉粥样硬化程度与冠状动脉病变程度可能是密切相关的。在2型糖尿病MAU与心血管病危险因素的研究中显示，血脂、血压等多种危险因素的异常影响2型糖尿病患者MAU水平，且ACR与血脂异常、胰岛素抵抗呈正相关[19]。在心血管疾病高危患者中，伴ACR升高者颈动脉粥样硬化及外周动脉疾病的危险性均增加[20]。众所周知，高血压、血脂代谢紊乱是冠心病、动脉粥样硬化的重要危险因素，糖尿病又是冠心病的等危症，在ACR升高、高血糖、高血压、血脂异常、高尿酸血症等危险因素共同作用下，致使血管的内皮细胞损伤、血管修复功能受损、巨噬细胞集落刺激因子、白介素-3及粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的增加、氧化脂质沉积及脂质斑块形成等，促进冠状动脉粥样硬化的发生及冠状动脉狭窄的进展[15，20-22]。

2 ACR与冠心病

20世纪末研究发现，在伴有微量或大量清蛋白尿的患者中，心脏缺血性改变阳性结果比正常清蛋白尿显著升高。根据Dayan等[23]的研究，冠状动脉钙化评分、MAU和尿酸被确定为心血管事件及其预后的独立预测因子，且通过冠状动脉造影检查后，伴ACR升高的患者有更严重的冠心病。Sharma等[24]研究发现，冠心病患者MAU明显高于非冠心病患者。因此，MAU可作为筛选心血管疾病的重要生物标志物。而在无症状的2型糖尿病但伴有ACR升高的患者50%以上患冠心病[25]。患有冠心病的患者中ACR显著高于无冠心病者，ACR在预测显著冠状动脉狭窄方面对颈动脉内中膜厚度具有附加效应。在伴有亚临床动脉粥样硬化的2型糖尿病患者中，ACR为显著冠状动脉狭窄的独立预测因素，且ACR与心血管事件的相关性可扩展到很低的水平，如果ACR升高到一定的水平，心血管事件的发病率也会相应增高。同时ACR增加的数值与心脑血管事件风险呈显著正相关[5，23，26]。Kim 等[27]研究证实，与 ACR阴性的患者相比，ACR阳性患者冠心病的发生率更高，校正传统心血管危险因素后，ACR是冠心病的独立预测因素。且在无症状的2型糖尿病患者中，ACR与冠心病的高风险率和较差的临床预后相关。一项关于MAU与心肌梗死的研究证明，随着ACR升高，急性心肌梗死1个月内的再住院率及死亡率也明显增加，因此ACR有望成为急性心肌梗死后患者管理中常规监测的临床生化指标[28]。MAU已成为心血管风险的一个重要预测指标[29]。对2型糖尿病合并MAU的患者行多重危险因素干预后发现，心血管病变、视网膜病变、自主神经病变的发生率下降50%。Arnlöv等[30]研究发现，男性ACR值高于3.9 mg/g和女性高于7.5 mg/g的人群患心血管疾病的风险是低ACR值人群的3倍。而肾功能与心脑血管终末事件的研究表明，尿蛋白排泄率高于200 mg/min的患者比低于200 mg/min及尿检正常患者肾脏疾病进展和心血管事件死亡率高6倍。Olsen等[31]研究表明，尿液ACR值每上升10倍，心肌梗死和心血管死亡的风险比分别增加45.0%和97.7%。

3 ACR与支架术后再狭窄的关系

Chen等[32]研究证实，MAU水平可作为心肌血流灌注不足的独立预测因子并且与ST段抬高心肌梗死患者急诊PCI预后不良有关。艾民等[33]对PCI治疗后再狭窄的研究显示，冠心病患者支架植入术后1年支架内再狭窄与患者支架术前的ACR水平相关，ACR是支架术后再狭窄很好的预测指标，且与再狭窄的严重程度相关。

4 小 结

ACR常与冠心病的传统危险因素如高血压、糖尿病、血脂异常等伴发，ACR升高可能反映了多种冠心病危险因素的聚集，ACR与诸多危险因素具有多种共同的致动脉硬化作用，从而可能加速、恶化冠心病的动脉硬化进程、并预示预后欠佳。因此，在临床工作中应强调对ACR的重视，尤其是在合并糖尿病、外周动脉粥样硬化的患者，应注重早期检测，可能有助于提高对冠心病致病机制的认识，有利于对心血管疾病患者的诊断、治疗及预后评估。通过检测ACR发现潜在病变，并在治疗中积极干预，有助于延缓动脉粥样硬化疾病的进展。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.14.013

:A

:1009-5519（2015）14-2127-03

2015-02-16）

韩根根（1986-），男，河南郸城人，硕士研究生，主要从事老年心血管疾病研究；E-mail：hangengen@126.com。

陈庆伟（E-mail：chenqwcq@163.com）。