刘 琴综述，陈庆伟审校

（重庆医科大学附属第二医院老年心血管科，重庆400010）

雄激素与动脉粥样硬化的关系

刘 琴综述，陈庆伟审校

（重庆医科大学附属第二医院老年心血管科，重庆400010）

动脉粥样硬化；雄激素类；睾酮；综述

近年来，性别差异与动脉粥样硬化的关系已成为各国学者的研究热点，众多研究认为性别是动脉粥样硬化的独立危险因素。雄激素是男性体内较为重要的一种激素，除生殖系统的作用外，其与多种代谢相关疾病的关系也被越来越多的学者关注，雄激素影响动脉粥样硬化发生、发展尚有争议，其相关的病理生理机制尚不十分清楚，可能通过影响脂质及糖类代谢、内皮细胞功能、凝血-纤溶系统、血管壁平滑肌细胞、炎性反应等参与动脉粥样硬化的进程，本文就雄激素与动脉粥样硬化关系的研究现状作一综述。

1 雄激素的概述

雄激素主要来源于睾丸间质细胞，肾上腺皮质、卵巢也分泌少量，是一类含有雄烷基结构的类固醇类物质，由19个碳原子构成，其化学结构为△4-3-酮-17a羟雄烷，C-3和C-17位的氧是雄激素活性所必需的。主要包括睾酮、二氢睾酮、脱氧异雄酮和雄烯二酮等，尤以睾酮为主，故临床上常以睾酮水平反映机体雄激素水平。睾酮水平自出生后随着年龄的增长而逐渐升高，25岁左右达高峰，以后随年龄增长逐渐降低[1]。雄激素受体除主要分布在生殖系统外，神经系统、心脏、肝脏、动脉血管、肾、肾上腺、脂肪、骨骼、肌肉及肿瘤组织等处也可存在，从而发挥广泛的生物学效应。

2 雄激素与动脉粥样硬化

研究表明，雄激素与动脉粥样硬化的形成、发展呈负相关，其通过多种机制来干预和抑制动脉粥样硬化的发生和发展，对患者起到一定的保护作用[2-3]。雄激素水平越低的患者罹患动脉粥样硬化性疾病的风险越大，低睾酮水平与高体质量指数、大腰围、糖尿病、高血压、低水平的高密度脂蛋白显著相关[4]。

2.1 雄激素与血脂 脂质沉积是动脉粥样硬化的重要机制，有研究表明，内源性血睾酮水平与总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白（a）呈负相关[5]。其机制可能是睾酮激活肝酯酶和胆固醇7α-羟化酶[6]，通过酶的作用使血脂水平下降。研究发现，对老年男性予以肌内注射睾酮治疗，治疗后可见脂蛋白水平显著下降，停止治疗后又恢复至原来的水平，提示睾酮可调节脂质代谢从而影响动脉粥样硬化的形成[7]。而其在绝经后女性患者中作用相反，可抑制高密度脂蛋白合成，加速高密度脂蛋白的降解，促进动脉粥样硬化的发生与发展[8]。

2.2 雄激素与血糖 流行病学调查发现，糖尿病患者动脉粥样硬化的发病率约为非糖尿病患者的11倍，且其发病早、进展快、病情重、致残率和病死率高。其机制可能是血糖升高，氧化应激性增加，大量自由基产生导致血管内皮细胞功能障碍，强化白细胞与内皮细胞间的相互作用，低密度脂蛋白氧化和糖基化及糖基化终产物沉积引起的一系列连锁反应[9]。2型糖尿病患者常合并肥胖、脂代谢紊乱、高胰岛素血症、高血压、代谢综合征等疾病，高血糖还可刺激平滑肌细胞增殖、促进高凝状态，均可促使动脉粥样硬化的发生与发展。Corona等[10]研究认为，睾酮缺乏可能在2型糖尿病和胰岛素抵抗中起重要作用，睾酮降低可影响葡萄糖和胰岛素的内环境稳定[11]。低睾酮水平的男性，2型糖尿病患病率高[12]。研究表明，在雄激素缺乏的男性糖尿病患者补充睾酮可打破代谢恶性循环，重建睾酮生理水平，对减少糖尿病并发症的发病率起重要作用[13]。

2.3 雄激素与内皮细胞功能 血管内皮细胞不仅是一种机械屏障，也是一种多功能细胞，可产生和分泌数十种生物活性物质，影响血管功能。内皮细胞功能受损是动脉粥样硬化形成前的早期表现，在其发生、发展过程中有着极其重要的作用。Ross的“损伤反应”学说认为，内皮细胞功能受损是动脉粥样硬化形成的始动环节，内皮细胞损伤致合成和释放血管生物活性物质平衡失调，血管壁通透性、血管功能状态等发生改变，引发动脉粥样硬化的发生与发展。男性低睾酮水平与血管内皮舒张功能障碍相关，且不依赖于年龄、体质量指数、收缩压、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、吸烟等，是独立的危险因素，予以生理剂量的雄激素替代治疗后，可使受损的血管舒张功能得到不同程度的改善，但患者基础血管舒张程度不受影响[14]。睾酮可通过增加血管内皮细胞一氧化氮释放影响内皮功能，扩张动脉血管，还可拮抗Ca2+离子通道，阻断细胞外Ca2+内流进而引起血管舒张，也可部分通过K+通道介导血管舒张。此外，Foresta等[15]对10例特发性性腺功能障碍患者的研究发现，其循环血中的内皮祖细胞数量较正常同龄对照组明显减少，予以生理剂量的雄激素替代治疗6个月后，其内皮祖细胞数量趋于正常，雄激素可通过刺激内皮祖细胞修复受损的内皮，同时还证明雄激素可通过雄激素受体促进内皮祖细胞聚集与分化，从而改善内皮细胞功能。内皮细胞损伤致血管舒张功能受损引发高血压也是动脉粥样硬化公认的重要危险因素。在男性高血压患者中外周动脉粥样硬化疾病患病率为非高血压患者的2.5倍，女性为3.9倍。Karwowski等[16]研究报道，血压升高对血管壁的剪切力增加、弹力纤维易断裂，内皮细胞缺血缺氧，引起内皮功能障碍，合成和释放血管活性物质的平衡被打破，进而形成恶性循环。也有研究发现，在女性患者中雄激素水平过高可使血管平滑肌产生的依前列醇减少，从而引起血管痉挛降低血管舒张功能[11]。在不同性别中雄激素影响血管舒张功能的机制仍有待进一步研究。

2.4 雄激素与凝血-纤溶系统 动脉粥样硬化患者多伴有凝血-纤溶系统异常，是血栓形成的重要因素。雄激素可通过影响凝血-纤溶系统活性来干预动脉粥样硬化的进程。Dinger等[17]研究认为雄激素水平与血栓形成密切相关，雄激素水平降低时，纤溶酶原激活剂抑制物含量及活性增加，纤溶系统活性降低，易形成血栓；雄激素水平过高时，其抗血栓作用也可转为促血栓作用，但不同个体转化阈值不同。因此，临床上应用雄激素补充治疗时应掌握得当，避免滥用。如何确定雄激素对凝血-纤溶系统活性影响的阈值及雄激素补充治疗的安全剂量将有待进一步研究。

2.5 雄激素与炎性反应 炎性反应学说作为动脉粥样硬化发生机制之一，研究发现，睾酮在男性患者中通过降低肿瘤坏死因子和白介素1β（IL-1β）等炎性反应细胞因子的表达起抗炎作用，从而延缓动脉粥样硬化的进展[18]。Qiu等[19]研究发现睾酮抗动脉粥样硬化的作用通过抑制低密度脂蛋白受体-1（LOX-1）的表达来实现，这在一定程度上抑制了依靠LOX-1激活核转录因子-κB和IL-1的炎症作用。

2.6 雄激素与血管平滑肌细胞（VSMCs） VSMCs增殖是动脉粥样硬化过程中的一个关键性事件。研究认为睾酮可通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶诱导活性氧生成和c-Src通路的基因和非基因机制来诱导VSMCs的迁移[20]，也有研究认为脱氢表雄酮可抑制血小板源性生长因子的作用，从而减少VSMCs的增殖[21]，抑制动脉粥样硬化的进程。

2.7 雄激素与其他 研究发现，雄激素与年龄增长引起的骨质疏松密切相关，合并骨质疏松的患者多数伴有雄激素水平降低，在性腺功能减退的大鼠睾酮替代治疗可有效刺激骨头和肌肉生长[22]，改善骨质疏松。目前越来越多的研究认为骨质疏松是动脉粥样硬化的危险因素，骨质疏松严重程度与血管钙化的严重程度呈正相关。众多学者认为骨质疏松和动脉粥样硬化有着共同的发病机制[23]，动脉粥样硬化和钙化的发生常伴随骨密度减少，骨质疏松的妇女动脉钙化增加[24]。其机制可能是骨质疏松致钙离子在骨骼中沉积减少，血钙升高，进入细胞内的钙离子增加，可引起血管平滑肌收缩、血压升高等；同时钙离子沉积在血管壁内膜，加速血管壁的粥样硬化与钙化，血管顺应性降低[25]。因此，在加强干预和控制传统动脉粥样硬化危险因素的同时，也应注重骨质疏松的筛查与预防。

3 小结和展望

随着当今饮食结构、生活方式的改变及人口老龄化，动脉粥样硬化已成为全球最常见的慢性病之一，严重影响人类的身体健康及生活质量。国内外学者对雄激素及动脉粥样硬化的研究逐步深入，发现雄激素存在多种生物学效应，除维持生殖系统功能外，还与人体多种代谢性疾病相关，其可通过多种机制影响动脉粥样硬化的发生与发展，但由于目前对雄激素与动脉粥样硬化的研究多数是从流行病学或动物实验推测，且尚存在一些争议，其确切机制仍有待进一步研究。现临床上雄激素替代疗法多用于生殖系统疾病的辅助治疗，也有对肥胖、老化、骨质疏松、肿瘤甚至心血管疾病治疗方面的研究，但结论尚不成熟、没有统一定论，且其引发的不良反应也不少，离真正的临床应用还有待进一步研究探讨。雄激素替代疗法的临床适应证及禁忌证、最佳治疗时机、药物剂型、用药剂量、周期、安全性、临床效应、优缺点等问题尚待深入探讨，为今后雄激素的临床应用提供更为确切的指导意义。

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2015-02-15）

刘琴（1987-），女，重庆忠县人，硕士研究生，主要从事老年心血管疾病研究工作；E-mail：liuqincq@163.com。

陈庆伟（E-mail：chenqwcq@163.com）。