何 雪综述，钟 清审校

（重庆医科大学附属第一医院肾内科，重庆400016）

肺动脉高压在慢性肾脏病中的研究进展

何 雪综述，钟 清审校

（重庆医科大学附属第一医院肾内科，重庆400016）

高血压，肺性肺动脉高压；慢性病；肾脏疾病，终末期肾病；肾透析；肾移植；综述

肺动脉高压（PH）是由多种因素、多机制引起的肺血管结构和（或）功能改变，以肺动脉压力和肺血管阻力升高为特点的一组临床病理生理综合征，最终可导致右心功能衰竭，病情进展快，治疗效果不佳，预后差。Yigla等[1]首次报道，维持性血液透析（MHD）患者PH的发病率为39.7%，随访3年，病死率高达30.4%，而未合并PH的MHD患者病死率仅为8.5%，PH被认为是终末期肾病（ESRD）患者死亡的独立危险因素，相当于长期严重心脏病患者的死亡风险[2]。随着对该病认识的逐渐深入，ESRD甚至慢性肾脏病（CKD）患者并发PH的情况尚未受到广泛关注和重视。本文就国内外关于PH在CKD患者中的研究进展作一综述，旨在提高临床工作者对该病的认识，以尽早诊断和治疗，延缓病情进展。

1 流行病学资料

根据Fruchter等[3]的统计，在导致PH发生的病因中，MHD（13.0%）占第3位，仅次于慢性呼吸系统疾病（31.0%）和胶原血管病（19.0%）。Yigla等[1]随访了58例CKD患者，排除慢性呼吸系统疾病、胶原血管病及其他可能导致继发性PH因素，其中检出PH[肺动脉压（PAP）＞35 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）]者有23例（39.7%），5例腹膜透析（PD）患者中无合并PH者，12例未透析的CKD患者仅有1例（8.0%）并发PH。Havlucu等[4]的一项前瞻性研究纳入48例慢性肾功能衰竭（CRF）患者，包括25例MHD患者和23例透析前患者，至少随访6个月后，发现前者中有56.0%并发PH，而后者则占39.1%。在Kumbar等[2]研究中MHD患者的PH发生率为42.0%，随访期间有60.0%合并PH的患者死亡，而无PH者病死率为38.0%，提示PH可能影响了MHD患者的生存率。Pabts等[5]研究结果显示，62例CRF患者中，通过右心导管测得透析前PH发生率高达77.0%，接近MHD患者（78.0%），提示在CKD及ESRD患者中PH的发生率是惊人的。

2 发病机制

正常情况下人的肺循环有巨大的储备能力，通过舒张和激活不常用的毛细血管床，能够适应心输出量增加带来的肺血流量增多。只有当肺血管数量明显减少和（或）肺血管舒张功能受损的情况下才会出现PAP升高、肺血管阻力增加。虽然ESRD合并PH的研究报道越来越多，但发病机制仍不十分明了。下面就近年来研究机制作一简单总结。

2.1 内皮功能障碍 既往研究结果表明，ESRD甚至CKD患者长期处于慢性微炎症状态。Swaninathan等[6]研究发现，CKD及ESRD患者中炎症因子（白介素-12、干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α等）、细胞因子（血小板源性生长因子、趋化因子、血管内皮黏附因子等）明显增多，而体内增多的炎症介质可触发氧化应激反应，形成恶性循环，进一步损伤内皮细胞导致血管收缩、平滑肌细胞增生、血管管腔狭窄等病理改变。Oygar等[7]发现由糖尿病肾病进展为ESRD患者较其他病因者PH发生率更高，可能是因为糖尿病患者存在明确的血管病变、血管内皮损害。肺血管内皮功能障碍还表现为血管活性物质改变，即血管内皮舒张因子（内源性NO、前列环素等减少）和收缩因子[内皮素-1（ET-1）、血栓素A2等增多]失衡[8]，后者可直接导致肺血管收缩、张力增加、肺血管阻力增加，最终发展为PH。尿毒症除了伴随有慢性炎症，其本身也是导致PH不可忽视的因素，Yigla等[1]报道 5例PH患者在成功肾移植术后，PAP显著下降；其他研究证实了肾移植术后可以逆转，至少改善PH，这可能与ESRD患者长期处于缺氧状态，发生酸中毒有关[9]。尿毒症毒素也可直接影响内皮祖细胞活化、增殖及其释放，导致内皮细胞增生欠佳，致其功能恢复障碍[10]。因此尿毒症毒素聚集、炎症因子增多及血管活性物质失衡，共同导致肺血管内皮功能障碍，肺血管平滑肌增生、管腔变窄、顺应性下降，是PH发生发展中最为重要的原因。

2.2 动静脉内瘘（AVF） AVF是维持ESRD患者生存的重要生命通道之一，在MHD治疗中占有重要位置。AVF的存在使动脉血向静脉血分流，增加的回心血量导致心输出量增加、肺血流量增多，是并发PH的重要基础。研究表明，AVF成形术后可短暂增加PAP，但随着透析时间的延长，PAP会进行性升高[4，11]，严重的内瘘分流可致顽固性右心力衰竭的发生。有研究表明，MHD患者中，AVF血流量及内瘘持续时间与PH的严重程度呈正相关[12]，且关闭内瘘后PAP显著下降[1]，可有效缓解顽固性右心力衰竭，部分解释了MHD患者PH发生率高于PD患者的原因。然而，Unal等[13]在2010年的一项前瞻性研究表明内瘘血流量大小与PH发生并无明显关联。Casas-Aparicio等[14]研究表明，成功肾移植术后，无论是否关闭AVF，都能降低PH的发生率[14]。总之，目前的研究尚不一致，AVF是否会导致PH发生值得进一步探讨，作者认为一个标准大小的AVF口径及血流量可能对控制PH有一定帮助。

2.3 肺血管钙化 既往有动物实验证明，继发性甲状旁腺功能亢进会增加肺血管阻力，Kumbar等[2]研究也表明PH的发生与甲状旁腺激素（PTH）水平及钙磷乘积水平升高密切相关。有研究发现，大多数MHD患者肺组织异常浓聚99Tc，提示MHD患者中普遍存在肺血管钙化，推测与ERSD患者继发甲状旁腺功能亢进、PTH升高有关，但研究结果最终表示PTH水平与PH无关[15]。其他研究也得出类似结果[16-17]。临床观察发现，ESRD患者血清中PTH及钙磷乘积水平明显，并伴广泛的支气管、肺及肺血管转移性钙化。虽然绝大部分研究结果表明PTH水平升高与PH的发生无明显相关性，但不能否认PTH升高与弥漫性肺血管钙化、肺血管僵硬度增加及血管顺应性下降之间的关联[13]，因此，研究认为肺血管钙化是PH发展的基础。

2.4 微型气泡机制 微型气泡一般在体外管路及设备的准备和使用过程中产生，普遍存在于各种介入性检查及治疗中。MHD是一个反复的介入性治疗过程，使患者暴露在大量微型气泡中[18]，尽管透析技术不断改进，透析机不断升级，仍没有办法完全避免透析过程中微型气泡的产生，这些微型气泡会栓塞肺微小动脉，引发炎性反应，激活补体[19]。在动物模型中证实，反复空气栓塞可导致肺血管平滑肌增生、肺血管结构改变，导致持续性PAP升高、肺血管阻力增加，最终发展为PH[20]。

2.5 透析膜的影响 先前研究发现透析所用膜的生物相容性与补体、中性粒细胞、单核细胞及血小板的激活明显相关，可引起MHD患者出现明显的气道收缩、呼气峰值及氧分压下降，这也是MHD患者中PH发生率高于PD的另一个原因[21]。Kiykim等[22]最新一项研究纳入74例无心肺疾患且通过中心静脉导管透析的MHD患者，所有受试者在透析前后均使用同一超声心动图评估PAP情况，结果表明，使用聚砜透析膜透析者MHD后PAP下降显著，而使用醋酸纤维透析膜者透析前后PAP变化不明显，即透析膜的生物相容性可能参与PH发展。

2.6 睡眠呼吸障碍 睡眠呼吸暂停是CKD患者并发PH的另一个高危因素。发作性夜间缺氧是睡眠呼吸暂停最为关键的病理生理机制，在CKD患者中普遍存在[23]。有研究在动物模型中证实，睡眠呼吸暂停引起的夜间缺氧是PH发生强有力的触发因素，低氧血症激活交感神经系统导致肺血管压力增加，逐渐发展为PH；而且值得注意的是，这类患者体内不对称二甲基精氨酸水平明显升高，后者为内源性NO合酶竞争性抑制剂，存在强烈的潜在血管收缩能力，与血管收缩性物质协同刺激内皮细胞，引起内皮细胞功能障碍，经观察发现二者通过相同的病理途径致病[8]。

3 诊 断

ESRD患者中PH起病隐匿，早期无明显症状，临床症状无特异性，病因涉及广泛，如果临床医生诊断意识不高，容易漏诊和误诊。PH威胁着不少CKD尤其是MHD患者的生命安全，因此早期诊断、及时治疗显得尤为重要，超声心动图被广泛应用于ESRD患者PH的筛查中，Hammerstingl等[24]对155例MHD患者行右心导管及多普勒超声心动图双重检查，结果显示后者评估PH的敏感性为33.3%，特异性为100.0%（PAP＞30 mm Hg），表示多普勒超声心动图可作为PH患者筛查的常规检查。

PH诊断的“金标准”为海平面下，右心导管测得静息状态下平均PAP大于等于25 mm Hg，同时右心导管检查也是评估PH必不可少的检查手段。由于该项检查为有创性操作，存在风险大、检查费用高、患者难以接受等条件的限制，研究中极少采用[5]。

对于同时合并肺动脉瓣狭窄及肺动脉流出道梗阻时，可采用多普勒超声心动图测量三尖瓣最大反流法评估PAP，目前国际推荐超声心动图诊断PH的标准为PAP≥40 mm Hg，而研究中超声心动图的诊断标准包括：PAP>30/35/40 mm Hg[5，16，21]，因此尚需更多超声心动图与右心导管检查结合的研究以修订超声心动图诊断PH的标准。需要注意的是，为了避免容量负荷对检测结果的影响，绝大部分研究在透析后1～24 h内行超声检查[15，16，21]，此时间段跨度大，还需进一步研究探索最佳检测时机。

4 治 疗

PH是常见的ESRD患者心血管并发症，治疗转归及预后不尽如人意。对于继发于ESRD的PH患者，目前尚无明确的统一治疗方案。对于治疗PH的有效药物，目前尚缺乏足够的临床依据。

4.1 ET-1受体拮抗剂 在PH发生后，血浆循环中ET-1水平升高，ET受体表达异常。ET-1受体抑制剂通过阻断ET-1与ET受体的结合，抑制ET-1发挥作用，达到改善血管内皮功能、预防及逆转肺血管重塑。代表药物为波生坦，是第一个口服的非选择性ET受体拮抗剂，国外随机临床药物试验证明波生坦能降低肺血管阻力、缓解PH患者的症状、改善活动耐力，延缓病情变化[25]。Yamanaka等[26]研究表明，ESRD并发PH患者服用波生坦12个月后，PAP从48 mm Hg下降至27 mm Hg，应用于ESRD患者中无需减量使用[26]。

4.2 前列环素类 前列环素是肺血管内皮细胞分泌的一种重要的舒血管因子，在PH患者肺血管内皮细胞中前列环素的合成和代谢降低，血液和尿液中前列环素减少，因此补充外源性前列环素类似物被证明在治疗PH上是有效的，能改善患者运动耐量及症状，稳定血流动力学[27]。这类药物的出现，为PH患者的治疗带来了突破性进展。目前临床上使用的前列环素类似物包括：持续静脉滴注的依前列醇、雾化吸入的伊洛前列环素、皮下注射的曲前列环素及口服的贝前列环素[28]。

4.3 5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂 环磷酸鸟苷（cGMP）具有调节血管张力、抑制血管平滑肌细胞生长的作用，PDE-5抑制剂能抑制PDE-5对cGMP的降解作用，增加cGMP含量，从而促进血管舒张，降低PAP，通过抑制血管平滑肌生长，逆转血管重塑[28]。代表药物包括：西地那非、他达那非、伐地那非等。Galiè等[29]随访PH患者12周，研究结果提示西地那非治疗组患者活动耐量均明显提高，平均PAP和肺血管阻力均显著降低，长期治疗有利于病情稳定。

4.4 肾移植 肾移植被认为是ESRD患者恢复肾功能的金标准，且被称为是PH治疗的特效方案。Simmons等[30]报道肾移植术后2个月内体内促炎性细胞因子及氧化应激相关指标可恢复到健康人水平，随着尿毒症毒素被排出体外，体内炎性反应终止、内皮功能逐渐恢复。目前研究一致报道ESRD合并PH患者肾移植成功后PAP有明显下降，绝大部分得到逆转，因此有学者建议将并发严重PH作为ESRD患者肾移植的另一个临床适应证[1，12，22]。

综上所述，ESRD患者中PH的发生率高，多因素、多机制共同参与PH的发生，部分因素是目前的医疗水平无法避免的，如微型气泡的产生。目前多普勒超声心动图诊断PH中标准不完全统一，其结果与右心导管检查不完全一致，还需大量研究反复核定2种检查结果，制订超声心动图的统一诊断标准。对于PH治疗，虽有新药不断出现，但临床治疗有效性及安全性证据尚不充分，需要进一步临床实践证实。

[1]Yigla M，Nakhoul F，Sabag A，et al.Pulmonary hypertension in patients with end-stage renal disease[J].Chest，2003，123（5）：1577-1582.

[2]Kumbar L，Fein PA，Rafiq MA，et al.Pulmonary hypertension in peritoneal dialysis patients[J].Adv Perit Dial，2007，23：127-131.

[3]Fruchter O，Yigla M.Underlying aetiology of pulmonary hypertension in 191 patients：a single centre experience[J].Respirology，2008，13（6）：825-831.

[4]Havlucu Y，Kursat S，Ekmekci C，et al.Pulmonary hypertension in patients with chronic renal failure[J].Respiration，2007，74（5）：503-510.

[5]Pabst S，Hammerstingl C，Hundt F，et al.Pulmonary hypertension in patients with chronic kidney disease on dialysis and without dialysis：results of the PEPPER-study[J].PLoS One，2012，7（4）：e35310.

[6]Swaminathan S，Shah SV.Novel inflammatory mechanisms of accelerated atherosclerosis in kidney disease[J].Kidney Int，2011，80（5）：453-463.

[7]Oygar DD，Zekican G.Pulmonary hypertension in dialysis patients[J].Renal failure，2012，34（7）：840-844.

[8]Bolignano D，Rastelli S，Agarwal R，et al.Pulmonary hypertension in CKD[J]. Am J Kidney Dis，2013，61（4）：612-622.

[9]Reddy YN，Lunawat D，Abraham G，et al.Progressive pulmonary hypertension：another criterion for expeditious renal transplantation[J].Saudi J Kidney Dis Transpl，2013，24（5）：925-929.

[10]Jourde-Chiche N，Dou L，Sabatier F，et al.Levels of circulating endothelial progenitor cells are related to uremic toxins and vascular injury in hemodialysis patients[J].J Thromb Haemost，2009，7（9）：1576-1584.

[11]Fabbian F，Cantelli S，Molino C，et al.Pulmonary hypertension in dialysis patients：a cross-sectional italian study[J].Int J Nephrol，2010，2011：283475.

[12]Mukhtar KN，Mohkumuddin S，Mahmood SN.Frequency of pulmonary hypertension in hemodialysis patients[J].Pak J Med Sci，2014，30（6）：1319-1322.

[13]Unal A，Tasdemir K，Oymak S，et al.The long-term effects of arteriovenous fistula creation on the development of pulmonary hypertension in hemodialysis patients[J].Hemodial Int，2010，14（4）：398-402.

[14]Casas-Aparicio G，Castillo-Martínez L，Orea-Tejeda A，et al.The effect of successful kidney transplantation on ventricular dysfunction and pulmonary hypertension[J].Transplant Proc，2010，42（9）：3524-3528.

[15]Unal A，Duran M，Tasdemir K，et al.Does arterio-venous fistula creation affects development of pulmonary hypertension in hemodialysis patients?[J]. Ren Fail，2013，35（3）：344-351.

[16]Agarwal R.Prevalence，determinants and prognosis of pulmonary hypertension among hemodialysis patients[J].Nephrol Dial Transplant，2012，27（10）：3908-3914.

[17]Li Z，Liu S，Liang X，et al.Pulmonary hypertension as an independent predictor of cardiovascular mortality and events in hemodialysis patients[J]. Int Urol Nephrol，2014，46（1）：141-149.

[18]Stegmayr B，Brännström T，Forsberg U，et al.Microbubbles of air may occur in the organs of hemodialysis patients[J].ASAIO J，2012，58（2）：177-179. [19]Barak M，Nakhoul F，Katz Y.Pathophysiology and clinical implications of microbubbles during hemodialysis[J].Semin Dial，2008，21（3）：232-238.

[20]Perkett EA，Brigham KL，Meyrick B.Continuous air embolization into sheep causes sustained pulmonary hypertension and increased pulmonary vasoreactivity[J].Am J Pathol，1988，132（3）：444-454.

[21]Alhamad EH，Al-Ghonaim M，Alfaleh HF，et al.Pulmonary hypertension in end-stage renal disease and post renal transplantation patients[J].J Thorac Dis，2014，6（6）：606-616.

[22]Kiykim AA，Horoz M，Ozcan T，et al.Pulmonary hypertension in hemodialysis patients without arteriovenous fistula：the effect of dialyzer composition[J].Ren Fail，2010，32（10）：1148-1152.

[23]Sakaguchi Y，Shoji T，Kawabata H，et al.High prevalence of obstructive sleep apnea and its association with renal function among nondialysis chronic kidney disease patients in Japan：a cross-sectional study[J].Clin J Am Soc Nephrol，2011，6（5）：995-1000.

[24]Hammerstingl C，Schueler R，Bors L，et al.Diagnostic value of echocardiography in the diagnosis of pulmonary hypertension[J].PLoS One，2012，7（6）：e38519.

[25]Galiè N，Rubin LJ，Hoeper M，et al.Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan（EARLY study）：a double-blind，randomised controlled trial[J].Lancet，2008，371（9630）：2093-2100.

[26]Yamanaka A，Tasaki H，Suzuki Y，et al.Bosentan improved syncope in a hemodialysis patient with pulmonary hypertension and mild aortic stenosis[J].Int Heart J，2006，47（6）：911-917.

[27]Strauss WL，Edelman JD.Prostanoid therapy for pulmonary arterial hypertension[J].Clin Chest Med，2007，28（1）：127-142.

[28]余荷，梁宗安.肺动脉高压的药物治疗新进展[J].现代预防医学，2012，39（9）：2294-2904.

[29]Galiè N，Ghofrani HA，Torbicki A，et al.Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension[J].N Engl J Med，2005，353（20）：2148-2157.

[30]Simmons EM，Langone A，Sezer MT，et al.Effect of renal transplantation on biomarkers of inflammation and oxidative stress in end-stage renal disease patients[J].Transplantation，2005，79（8）：914-919.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.14.015

:A

:1009-5519（2015）14-2133-03

2015-03-20）

何雪（1990-），女，重庆永川人，在读硕士研究生，主要从事慢性肾脏病的治疗工作；E-mail：hxsunshine90@163.com。

钟清（E-mail：zqdm2009@163.com）。