郑雁芮综述，韦 红审校

（重庆医科大学附属儿童医院，重庆400014）

支气管肺发育不良研究进展

郑雁芮综述，韦 红审校

（重庆医科大学附属儿童医院，重庆400014）

支气管肺发育不良；危险因素；诊断；综述

随着围生期医学不断发展，更多的早产儿得以存活，支气管肺发育不良（BPD）的发病率也呈逐年增加趋势，严重威胁着早产儿的生命健康。由于各种防治措施的实施，目前临床上以轻型BPD更为常见。美国多家国立卫生研究机构（NICHD/NHLBI/ORD）[1]共同举办的BPD研讨会上重新定义了BPD，并根据病情的严重程度分为轻、中、重。BPD已成为新生儿重症监护科最棘手的问题之一，本文主要介绍目前国内外BPD的研究热点，包括相关危险因素、诊断、防治及预后。

1 BPD相关危险因素

1.1 早产与低出生体质量 研究显示，早产及低出生体质量是发生BPD的重要危险因素，超低出生体质量儿（体质量小于1 kg）BPD发生率高达50%[2-3]。Truog等[4]观察了158名胎龄小于29周的早产儿，发展为不同程度BPD的有115例（72.8%）。究其原因，小于胎龄的早产儿肺发育易受外界刺激影响，导致肺发育停滞，表现为肺结构简单化、肺泡数量减少，成年后肺泡数仍少于正常人。

1.2 孕妇并发子痫前期 产妇在妊娠期高血压综合征基础上并发子痫前期，其分娩的新生儿BPD发病率明显升高[5-6]。孕妇发生子痫前期，羊水中的可溶性血管内皮生长因子受体1（VEGFR1）明显增加，可溶性VEGFR1通过拮抗血管内皮生长因子，从而使肺发育受阻，这一点在Tang等[7]的动物实验中得到证实。

1.3 感染与炎症 围生期感染促进BPD的发生，炎症介质导致正常肺泡和肺血管发育停止，继而发生BPD。定植在早产儿呼吸道的解脲脲原体是引起BPD的危险因素之一，但其机制尚未完全明确，国际上对其相关性仍存在争议，同时其他病原体如巨细胞病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等与BPD的发生也有一定相关性[8]。参与BPD的炎症介质包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、IL-8、IL-10等[9]。

1.4 机械通气与氧疗 机械通气过程中，长时间及高浓度吸氧、高吸气峰压、长时间上机都是BPD发生的高危因素[10]。机械通气会造成新生儿肺损伤，导致肺泡正常结构破坏、肺水肿及纤维化等，且机械通气可引起早产儿肺部促炎性细胞因子升高，粒细胞及巨噬细胞开始聚集，发生肺部炎性反应。气管插管也常引起产后感染，感染加重肺组织充血水肿，促进炎性反应发生，导致撤机困难，长时间依赖氧，恶性循环，促进BPD的发生发展。因早产儿抗氧化酶活性低，不能及时将体内产生的大量氧自由基清除，使未成熟的肺暴露于高氧环境下，产生严重的氧化应激反应[11]，这在BPD的发展过程中也起关键作用。

1.5 遗传因素 BPD是各种不利因素互相作用的共同结果，患儿本身对不良刺激因子耐受能力（遗传因素）也起重要作用。BPD的发生可能与血管紧张素转化酶、谷胱甘肽硫酶（GST）、表面活性物质蛋白A（SP-A）、SP-B、TNF-238、KIT ligand等基因有关[12-13]。BPD患儿气道分泌物中IL-10和干扰素γ mRNA水平较非BPD患儿高，出生时呼吸道细胞IL-10基因表达增加可能预测BPD（敏感性92.0%，特异性77.0%）[14]。国内也有研究表明，GSTM1和GSTT1的基因缺失可能是导致我国汉族出生婴儿发生BPD的遗传因素[15]。

1.6 动脉导管未闭（PDA） 万爱英等[16]提出，PDA为BPD的危险因素。对于存在PDA的新生儿，其出生时气管内吸出物中的IL-6含量大于或等于316 ng/L能够进一步预测BPD发生，其预测BPD的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为73%、71%、58%和83%[17]。然而也有报道称，早期动脉导管结扎可能是BPD的一个独立危险因素[18]。关于这一点等争议，仍需更多经过严格设计的多中心、大样本的随机对照试验加以证实。

1.7 输注浓缩红细胞悬液（PRBCs） 有研究显示，在出生体质量小于1 500 g、胎龄小于32周的231名婴儿中，接受PRBCs输注的BPD发病率（37.2%）明显高于未接受PRBCs输注的婴儿（2.1%），差异有统计学意义（P< 0.000 01）[19]，输血后增加的游离铁水平可能引起有毒的羟自由基生成，造成肺永久性损伤，从而导致BPD。

1.8 营养 Hsiao等[20]研究表明，蛋白质和卡路里摄入减少时，肺泡数量会明显减少，若早期给予肠内及肠外营养能有效减少BPD的发生。

2 BPD的预测

目前国际上公认的诊断标准是由NICHD/NHLBI/ ORD提出的[1]，但此项标准的评估时间点都是在出生后纠正胎龄36周或生后28 d，抑或是出院时。Gursoy等[21]提出用一个评分系统（BPD-TM）来预测BPD的发生概率，通过对652名新生儿的相关危险因素[出生体质量、胎龄、性别、新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）、PDA、颅内出血、低血压]进行评分（共分成四组：0～3分为低危；4～6分为中低危；7～9分为中高危；10～13分为高危），评分低于4分发生BPD的概率为4.1%，高于9分的则高达100.0%。通过这项评分系统，可以在出生后72 h内预测BPD的发生，从而早期针对性治疗。

3 BPD的防治

BPD的治疗除了对症支持以外，更应对与其密切相关的发病机制及相关危险因素进行干预治疗。

3.1 肺表面活性物质（PS） 早产儿的PS常缺乏，研究表明，PS的使用可以改善RDS，分别将出生后3 d内及3 d后使用PS的RDS患儿进行比较，发现早期使用PS可明显缩短机械通气时间，降低BPD的发生率，这是因为常见的轻型BPD主要是由多种因素共同导致机械通气时间延长及炎性反应暴发引起[22]。重症患儿使用PS后病情虽得到缓解，死亡率下降，但不能从根本上减少发病率。

3.2 机械通气与氧疗 机械通气在BPD的发生发展过程中起关键作用，不适当的机械通气会造成肺的继发损伤。适当的通气策略，如允许性高碳酸血症、适当的血氧分压和血氧饱和度、最小吸气峰压、快速的频率、早期治疗性持续气道正压通气、尽快拔管都可以减少机械通气带来的肺损伤。使用鼻塞同步间歇正压通气可缩短上机时间，减少对氧的依赖，与经鼻持续气道正压通气模式比较可减少BPD的发生[23]。虽然高浓度吸氧产生的大量氧自由基会造成肺损伤，但临床上大量工作经验得出，适当的氧疗可减少BPD的发生。目前提出早产儿给予低流量鼻导管吸氧，吸氧浓度维持在组织可耐受的最低水平，即动脉氧分压50～55 mm Hg（1 mmHg= 0.133 kPa），并且密切监测经皮血氧饱和度。

3.3 糖皮质激素 糖皮质激素使用会引起较多并发症，因此，不应将糖皮质激素作为防治BPD的常规一线用药，仅当出现严重呼吸衰竭需高浓度吸氧及持续辅助通气时才可使用，并且尽可能短疗程、小剂量使用。

3.4 限制液体与利尿剂 BPD患儿肺对液体耐受力差，过多的液体摄入会出现肺间质及肺泡水肿，应当严格限制液体量；利尿剂在治疗BPD引起的肺水肿、改善肺功能等方面有较好作用，但在使用过程中需严密监测电解质。

3.5 抗感染 BPD患儿常常合并肺部及全身感染，临床工作中密切观察感染征象，针对性选用抗生素也显得至关重要。部分早产儿呼吸道有解脲脲原体定植，有研究表明，预防性使用阿奇霉素可降低BPD的发生[24]。

3.6 NO吸入 NO有调节血管张力、抗炎及抑制肺泡细胞凋亡，促进血管内皮生长因子生成等作用，目前临床使用方法为吸入，低浓度NO可以使BPD发生率下降，但高浓度NO增加氮自由基产生而造成肺损伤。但吸入NO并不会减少需要机械通气的重症患儿BPD的发生率[25]。

3.7 干细胞移植 间充质干细胞移植为BPD的治疗提供了新的研究方向。骨髓诱导间充质干细胞注入高氧导致肺损伤的大鼠气管或静脉中，可以改善肺/肺血管结构，降低肺动脉压，提高生存率[26]。Chang等[27]将骨髓诱导间充质干细胞注入高危早产儿体内，7 d后早产儿气管吸出物内IL-6、IL-8、基质金属蛋白酶-9、TNF-α、转化生长因子-β1均减少，重症BPD的发生率有所下降，且无不良反应发生。干细胞移植为BPD的治疗提供了广阔的前景，但是仍需要大量临床试验评估其远期有效性及安全性。

4 BPD的远期结局

BPD远期不良结局有肺部疾病、心血管功能异常、生长迟缓甚至出现认知障碍、神经发育损害等，有BPD病史的早产儿在学龄期更容易出现肺功能异常[28]；国内有研究发现，随着年龄增加，再入院风险明显趋于减少，但62.5%的患者随访至6岁时仍存在肺通气功能障碍[29]。

综上所述，BPD的病因多且复杂，故临床医生能做到的是做好产前指导，尽可能避免病因及相关危险因素，尽可能早期识别并采取综合措施以早期控制症状，减少肺损伤，改善肺功能并促进肺发育，让患儿身心都得到健康的生长发育。

[1]Jobe AH，Bancalari E.Bronchopulmonary dysplasia[J].Am J Respir Crit Care Med，2001，163（7）：1723-1729.

[2]Tsai LY，Chen YL，Tsou KI，et al.The Impact of small-for-gestational-age on neonatal outcome among very-low-birth-weight infants[J].Pediatr Neonatol，2015，56（2）：101-107.

[3]Kinsella JP，Greenough A，Abman SH.Bronchopulmonary dysplasia[J]. Lancet，2006，367（9520）：1421-1431.

[4]Truog WE，Nyp MF，Taylor J，et al.Infants born at<29 weeks：pulmonary outcomesfromahybrid perinatalsystem[J].J Perinatol2014，34（1）：59.

[5]Ozkan H，Cetinkaya M，Koksal N.Increased incidence of bronchopulmonary dysplasia in preterm infants exposed to preeclampsia[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2012，25（12）：2681-2685.

[6]Eriksson L，Haglund B，Odlind V，et al.Prenatal inflammatory risk factors for development of bronchopulmonary dysplasia[J].Pediatr Pulmonol，2014，49（7）：665-672.

[7]Tang JR，Karumanchi SA，Seedorf G，et al.Excess soluble vascular endo-thelial growth factor receptor-1 in amniotic fluid impairs lung growth in rats：linking preeclampsia with bronchopulmonary dysplasia[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2012，302（1）：L36-46.

[8]Speer CP.Inflammation and bronchpulmonary dysplasial[J].Semin Neonatol，2003，8（1）：29-38.

[9]Ambalavanan N，Carlo WA，D′Angio CT，et al.Cytokines associated with bronchopulmonary dysplasia or death in extremely low birth weight infants[J].Pediatrics，2009，123（4）：1132-1141.

[10]Naik AS，Kallapur SG，Bachurski CJ，et al.Effects of ventilation with different positive end-expiratory pressures on cytokine expression in the preterm lamb lung[J].Am J Respir Crit Care Med，2001，164（3）：494-498.

[11]钱莉玲，常立文，张谦慎，等.85%高浓度氧长期暴露诱发早产大鼠肺损伤（英文）[J]．中国当代儿科杂志，2003，5（2）：95-98.

[12]Shaw GM，O′Brodovich HM.Progress in understanding the genetics of bronchopulmonary dysplasia[J].Semin Perinatol，2013，37（2）：85-93.

[13]Huusko JM，Mahlman M，Karjalainen MK，et al.Polymorphisms of the gene encoding Kit ligand are associated with bronchopulmonary dysplasia[J/OL]. Pediatr Pulmonol，2014-03-09[2015-01-03].http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/?term=Polymorphisms+of+the+gene+encoding+Kit+ligand+are+ associated+with+bronchopulmonary+dysplasia.

[14]Hikino S，Ohqa S，Kinjo T，et al.Tracheal aspirate gene expression in preterm newborns and development of bronchopulmonary dysplasia[J].Pediatr Int，2012，54（2）：208-214.

[15]Wang X，Li W，Liu W，et al.GSTM1 and GSTT1 gene polymorphisms as major risk factors for bronchopulmonary dysplasia in a Chinese Han population[J].Gene，2014，533（1）：48-51.

[16]万爱英，何方.极低出生体重儿支气管肺发育不良的高危因素分析[J].临床肺科杂志，2013，18（12）：2292-2294.

[17]Chang WC，Kim BI，Kim HS，等.早产儿出生时气管内吸出物中的白介素-6含量增加是随后支气管肺发育不良的预测因子[J].世界核心医学期刊文摘：儿科学分册，2006，2（8）：5.

[18]Clyman RI.The role of patent ductus arteriosus and its treatments in the development of bronchopulmonary dysplasia[J].Semin Perinatol，2013，37（2）：102-107.

[19]Zhang Z，Huang X，Lu H.Association between red blood cell transfusion and bronchopulmonary dysplasia in preterm infants[J].Sci Rep，2014，4：4340.

[20]Hsiao CC，Tsai ML，Chen CC，et al.Early optimal nutrition improves neurodevelopmental outcomes for very preterm infants[J].Nutr Rev，2014，72（8）：532-540.

[21]Gursoy T，Hayran M，Derin H，et al.A Clinical scoring system to predict the development of bronchopulmonary dysplasia[J].Am J Perinatol，2014-10-06[2015-01-03].http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25285400.

[22]乔萍，严越秀，莫伟雄，等.肺表面活性物质防治支气管肺发育不良的临床研究[J].热带医学杂志，2006，6（4）：436-437.

[23]Bhandari V，Finer NN，Ehrenkranz RA，et al.Synchronized nasal intermittent positive-pressure ventilation and neonatal outcomes[J].Pediatrics，2009，124（2）：517-526.

[24]Ballard HO，Shook LA，Bernard P，et al.Use of azithromycin for the prevention of bronchopulmonary dysplasia in preterm infants：a randomized，double-blind，placebo controlled trial[J].Pediatr Pulmonol，2011，46（2）：111-118.

[25]Kinsella JP，Cutter GR，Steinhorn RH，et al.Noninvasive inhaled nitric oxide does not prevent bronchopulmonary dysplasia in premature newborns[J].J Pediatr，2014，165（6）：1104-1108.

[26]Sutsko RP，Young KC，Ribeiro A，et al.Long-term reparative effects of mesenchymal stem cell therapy following neonatal hyperoxia-induced lung injury[J].Pediatr Res，2013，73（1）：46-53.

[27]Chang YS，Ahn SY，Yoo HS，et al.Mesenchymal stem cells for bronchopulmonary dysplasia：phase 1 dose-escalation clinical trial[J].J Pediatr，2014，164（5）：966-972.

[28]Vom Hove M，Prenzel F，Uhlig HH，et al.Pulmonary outcome in former preterm，very low birth weight children withbronchopulmonary dysplasia：a case-control follow-up at school age[J].J Pediatr，2014，164（1）：40-45.

[29]张维溪，张海邻，林振浪，等.支气管肺发育不良8例患儿6年临床随访[J].中国循证儿科杂志，2012，7（1）：55-58.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.14.018

:A

:1009-5519（2015）14-2141-03

2015-03-03）

郑雁芮（1990-），女，重庆永川人，硕士研究生，主要从事新生儿疾病临床研究；E-mail：757744848@qq.com。

韦红（E-mail：1056670630@qq.com）。