谢文剑(综述)，陈绍良(审校)

(南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)心内科，南京 210006)



吸烟对阿司匹林、氯吡格雷药效的影响

谢文剑△(综述)，陈绍良※(审校)

(南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)心内科，南京 210006)

摘要：抗血小板药物阿司匹林和氯吡格雷可抑制血小板黏附和聚集；防止血栓形成；延缓动脉阻塞性疾病的病情发展，是预防和治疗冠心病的常用药物。Framingham心脏研究结果显示，每日吸烟10支，能使男性心血管病死率增加18%，女性心血管病死率增加31%。但是，最近几个随机对照试验亚组分析表明,吸烟者比非吸烟者更能显著地从氯吡格雷中获益。该文回顾了相关的医学文献，就吸烟对阿司匹林、氯吡格雷药效的不同影响进行综述。

关键词：吸烟；阿司匹林；氯吡格雷

吸烟是已知的导致冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)死亡的主要危险因素，戒烟是动脉粥样硬化疾病患者二级预防的Ⅰ类推荐措施[1]。但是，早在1985 Kelly等[2]就观察到吸烟者比非吸烟者更有可能在急性心肌梗死后存活。这一现象和常识不符，被称为“吸烟者悖论”(smoker′s paradox)。2011年，Aune等[3]对相关文献进行了回顾和总结，发现共有6个研究(1个观察研究、3个注册研究、2个随机对照研究)证实了在急性心肌梗死患者中存在“吸烟者悖论”现象。这一现象发生的原因可能是：吸烟者通常较年轻，在初次急性心肌梗死发作时基础疾病较少。最近，“吸烟者悖论”这一术语被用来描述非吸烟者和吸烟者对阿司匹林和氯吡格雷的不同反应。现就吸烟对阿司匹林、氯吡格雷药效的影响进行综述。

1吸烟对阿司匹林药效的影响

2009年，抗栓临床试验协作组[4]对6项阿司匹林一级预防试验进行了Meta分析。这6项研究分别是：British Doctors′Study(英国医师研究)[5]、US Physicians′Health Study(美国内科医师健康研究)[6]、Thrombosis Prevention Trial(血栓形成预防研究)[7]、Hypertension Optimal Treatment Trial(高血压最适治疗研究)[8]、Primary Prevention Project(一级预防研究)[9]和Women′s Health Study(女性健康研究)[10]，总共纳入95 000例。研究结果显示，与当前吸烟者相比，非吸烟者使用阿司匹林每年可降低17%(HR=0.83，95%CI0.75～0.93)的严重血管事件风险(心肌梗死、卒中及二者引起的死亡)。一级预防属于“治未病”，是指减少或控制易患因素，降低发病率。抗栓临床试验协作组研究说明吸烟减弱了阿司匹林的一级预防作用。

2吸烟对氯吡格雷药效的影响

2009年，两个大型临床试验清楚地表明了“吸烟者悖论”，即吸烟者比非吸烟者更能显著地从氯吡格雷中获益[11-12]。Berger等[11]从氯吡格雷用于动脉粥样硬化血栓形成高危患者及对缺血事件的稳定、处理和规避试验(Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization,Management,and Avoidance，CHARISMA)中筛选出12 152例冠心病患者并将他们分为3组：当前吸烟组(2419例)、以前吸烟组(6260例)和非吸烟组(3473例)。患者年龄≥45岁；平均随访期是28个月；氯吡格雷剂量75 mg/d。与以前吸烟组和非吸烟组相比，当前吸烟组服用氯吡格雷后减少了全因死亡的发生(HR=0.68，95%CI0.49～0.94)。

Desai等[12]从氯吡格雷作为辅助再灌注治疗-TIMI 28 (Clopidogrel as adjunctive reperfusion therapy-thrombolysis in myocardial infarction 28，CLARITY-TIMI 28)中筛选出3429例ST段抬高型心肌梗死患者并将他们分为5组：当前不吸烟组(1732例)、每日1～9支组(206例)、每日10～19支组(354例)、每日20～29支组(715例)、每日≥30支组(422例)。患者年龄18～75岁；氯吡格雷剂量：负荷量300 mg，维持量75 mg/d。结果显示，每日吸烟≥10支的患者30 d内氯吡格雷在减少心血管性死亡、再发心肌梗死和再次紧急血运重建方面更有效(OR=0.54，95%CI0.38～0.76)。

新的证据进一步证实了上述发现。首先，Gagne等[13]对6个有关氯吡格雷的临床试验进行了Meta分析，总共纳入74 489 例患者，其中吸烟者有21 717例(29%)。这6个试验是：CHARISMA[11]、CLARITY-TIMI 28[12]、氯吡格雷与阿司匹林预防缺血性事件比较 (clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events，CAPRIE)[14]、氯吡格雷用于不稳定性心绞痛患者以预防缺血性事件再发的临床研究(the clopidogrels in unstable angina to prevent recurrent events，CURE)[15]、氯吡格雷在观察期中减少心血管事件的作用 (Clopidogrel for Reduction of Evets During Observation，CREDO)[16]、氯吡格雷优化负荷量降低心血管事件再发/优化介入治疗的抗血小板策略(Clopidogrel Optimal Loading Dose Usage to Reduce Recurrent Events/Optimal Antiplatelet Strategy for Interventions，CURRENT-OASIS)[17]。结果发现，对于吸烟者，氯吡格雷减少了25% (RR=0.75，95%CI0.67～0.83) 的主要血管事件的发生(心血管性死亡、心肌梗死、卒中)；而对于非吸烟者，氯吡格雷减少了8%的主要血管事件的发生。与该文同时刊出的评论认为，目前迫切需要前瞻性的临床试验以进一步评估吸烟对血小板抑制剂的影响[18]。

2013年，Gurbel等[19]进行了一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究。该研究包含了患有稳定型冠心病并接受阿司匹林治疗的56例不吸烟患者和54例吸烟患者，并将患者随机分配到氯吡格雷组(氯吡格雷75 mg/d，持续10 d)和普拉格雷组(普拉格雷10 mg/d，持续10 d)，经过14 d的洗脱期后，组别交换。结果发现，接受氯吡格雷的不吸烟患者的血小板聚集抑制率低于吸烟患者(P=0.062)；普拉格雷组的患者比氯吡格雷组具有更好的抗血小板效果，且这和吸烟因素无关(P<0.001)。

2014年，Ferreiro等[20]对CAPRIE试验[14]结果再次进行分析。CAPRIE试验是一项大规模的二级预防研究，共纳入了19 184例稳定型动脉粥样硬化疾病患者。入选患者被随机分为两组，分别服用氯吡格雷75 mg/d或阿司匹林325 mg/d；平均随访期是1.91年；主要终点为缺血性脑血管病、心肌梗死或血管性死亡。对于非吸烟者，氯吡格雷(6726例)和阿司匹林(6726例)作用相似(HR=0.99,95%CI0.89～1.10)。对于当前吸烟者，氯吡格雷(2808例)优于阿司匹林(2860例)(HR=0.76,95%CI0.64～0.90)，缺血事件(缺血性脑血管病、冠心病和周围动脉缺血性疾病)的发生减少了2.5% (8.3%比10.8%)。

3吸烟增强氯吡格雷药效的可能机制

氯吡格雷属于一种前体药，其自身没有活性，而抗血小板效应依赖于肝脏细胞色素酶P450(cytochrome P450，CYP450)的活性。人体吸收后，85%的药物在被肠酯酶水解为无活性的羧酸衍生物，剩下15%的药物则通过肝脏CYP450酶再经过两步连锁氧化反应转变为活性代谢产物，并不可逆地与血小板P2Y12受体相结合而发挥抗血小板作用。肝脏第一步氧化反应主要涉及的酶有CYP2C19(44.9%)、CYP1A2(35.8%)、CYP2B6(19.4%)；第二步氧化主要涉及的酶包括CYP3A4(39.8%)、CYP2B6(32.9%)、CYP2C19(20.6%)、CYP2C9(6.76%)[21]。

香烟中的多环芳香烃可以诱导CYP1A2[22]，因而促进氯吡格雷转化成活性代谢产物。前已述及，PARADOX研究[19]表明，吸烟可增强氯吡格雷的抗血小板效应，但并不影响普拉格雷的疗效，而后者主要经CYP3A4代谢。因此，可以设想吸烟对氯吡格雷和普拉格雷的不同影响可能源于吸烟对CYP450酶活性的作用。

4小结

吸烟削弱了阿司匹林的药效，但增强了氯吡格雷的药效，这一现象被称为“吸烟者悖论”。需要强调的是，本研究的底线不是想让患者在接受氯吡格雷时开始或继续吸烟，也不是对于继续吸烟的心血管病患者使用氯吡格雷替代阿司匹林进行抗血小板治疗，而是要根据每个患者的个体情况、心血管事件复发危险性，以及患者对这些药物的抵抗性等情况而定。毕竟，就目前的价格而言，氯吡格雷的价格偏高，不可能在全世界范围内应用于所有的患者。而且，戒烟是有效的防治心血管疾病的措施，也是效价比较高的措施。

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The Impacts of Smoking on Pharmacodynamic Effects of Aspirin and ClopidogrelXIEWeng-jian,CHENShao-liang.(DepartmentofCardiology,NanjingFirstHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210006,China)

Abstract:Aspirin and clopidogrel can inhibit platelet adhesion and aggregation,prevent thrombosis and arterial occlusion progression.They are common antiplatelet drugs that prevent as well as treat cardiovascular disease(CVD).The Framingham Heart Study have showed that smoking 10 cigarettes per day made the male cardiovascular mortality increased 18%,31% increase in women.Subgroup analysis of randomized controlled trials,however,have recently found that significantly greater benefit from clopidogrel were seen in smokers than in nonsmokers.This study sought to review the medical literature to evaluate the different roles of smoking in pharmacodynamic response to aspirin and clopidogrel.

Key words:Smoking; Aspirin; Clopidogrel

收稿日期：2014-08-21修回日期：2014-10-27编辑：楼立理

基金项目：江苏省临床医学科技专项(BL2013001)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.040

中图分类号：R541

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)14-2604-03