槐耳治疗恶性肿瘤的研究进展❋

2015-01-25鲁明骞卢宏达孔庆志

中国中医基础医学杂志 2015年12期

鲁明骞，卢宏达，孔庆志△

(1.湖北中医药大学，武汉 430061;2.三峡大学第一临床医学院肿瘤研究所、湖北省宜昌市中心人民医院肿瘤内科，湖北宜昌 443000;3.武汉市中心医院、武汉市肿瘤研究所，武汉 430061)

槐耳治疗恶性肿瘤的研究进展❋

鲁明骞1，2，卢宏达1，3，孔庆志1，3△

目前恶性肿瘤发病率及死亡率呈逐年上升趋势，严重威胁我国人民的身体健康，而肿瘤的治疗近年来未见明显突破，放化疗又易产生严重不良反应，因此寻找新的药物和新的治疗手段是目前研究的热点。我国拥有丰富的中草药资源，槐耳有抗肿瘤、增强患者抵抗力、减轻放化疗不良反应、提高患者生活质量等作用，临床常用于恶性肿瘤的辅助治疗。

槐耳;恶性肿瘤;研究进展

槐耳是我国重要的药用真菌类抗肿瘤药物之一，分布于河北、山东、陕西等地，因野生资源较稀缺，故近年来江苏等地多采用固体发酵法培养槐栓菌以供药用，主要成分为槐耳蛋白多糖，其水解产物含L－岩藻糖、L－阿拉伯糖、D－木糖、D－甘槐耳露糖、D－半乳糖、D－葡萄糖等6种单糖以及18种氨基酸，其功效主要有止血、止痢、抗癌，治疗痔疮出血、便血、崩漏、痢疾、肝癌、肝炎等。槐耳清膏为真菌槐耳菌质发酵后的热水提取产物，包含多种有机物和10多种矿物质元素，主要活性成分为多糖蛋白，可诱导肺癌、肠癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤细胞的转移，同时增强患者机体免疫力，改善患者生活质量，现将其在恶性肿瘤方面的研究综述如下。

1 槐耳与原发性肝癌

我国是全世界原发性肝癌患者最多的国家，每年约有11万人死于原发性肝癌，占全世界肝癌死亡人数的45%。肝癌的治疗以手术切除为主，然而大多数患者诊断即为晚期，介入治疗成为一种相对较好的选择。虽然少数患者可以治愈或有二期手术切除的机会，但因肿瘤残存和患者免疫功能低下，导致肿瘤治疗不彻底易复发和/或转移。槐耳在民间就用于肝癌的治疗，有“破血”“补血”“清毒”等功效，具有改善患者肝区疼痛、腹胀、乏力等症状的作用。动物实验显示，槐耳清膏通过促进肝癌细胞Bax蛋白表达增高，使P53和Bcl2蛋白表达下降，导致肝癌细胞凋亡增加，抑制肿瘤细胞的生长，从而达到治疗肝癌的目的［1］。动物实验还发现，槐耳清膏增加肝内白细胞介素－2受体(IL－2R)阳性细胞数，增强体内细胞免疫功能，有效抑癌，还能抑制抑癌基因人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因(PTEN)的缺失而发挥抑癌作用［2］。槐耳还可通过减少血管内皮生长因子(VEGF)表达，抑制肿瘤血管生成［3］。对于预防肝癌的远处转移，槐耳清膏也显示出一定的作用，尤其是肝癌的肺转移［1－4］。治疗晚期肝癌目前国内已有大量关于槐耳的临床研究，并取得了可喜的治疗效果。槐耳联合经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗原发性肝癌可有效延长患者生存期和无瘤生存时间［5－6］，改善患者生活质量［7－8］。槐耳还可减轻TACE术后患者的不良反应，对残存的癌细胞有一定的抑制作用［9］。在转移性肝癌中，槐耳联合化疗栓塞治疗有效率87.1%，单纯栓塞有效率69.8%，联合治疗组1～2年生存率分别为74.2%和51.6%，而对照组分别为55.6%和26.9%，差异有统计学意义。与此同时，联合治疗组的血细胞下降程度更小，肝功能异常发生率更低［10］。槐耳联合微波热凝固治疗原发性肝癌，可改善肝癌患者疲乏、纳差、疼痛等症状，降低血液甲胎蛋白(AFP)、谷丙转氨酶(ALT)和总胆红素(TBIL)水平，但对白细胞无影响［11］，对中晚期肝癌患者肿瘤细胞的生长也有显著的抑制作用［12－13］。此外，用于肝癌移植术后时，槐耳有可能增加患者的远期无瘤生存率。莫斌等［14］在临床观察中发现，用槐耳治疗肝癌移植术后患者的平均生存时间、平均无瘤生存时间、6个月、1年、3年和5年存活率及生存率均优于对照组。黄玮等［15］也认为，槐耳颗粒对提高肝癌患者肝移植术后无瘤生存率、抑制肿瘤复发转移有一定的作用，并不增加免疫排斥反应的发生几率。槐耳不仅具有抑制癌症生长和复发的作用，而且可以通过预防和抑制肝硬化的发生预防肝癌［16］。陈莉的实验显示，在诱癌硬化的不同阶段灌服槐耳均具有较强的抑制肝硬化的作用，且疗效与疗程呈密切正相关。除直接针对肝癌进行抑制和预防外，槐耳清膏可显著增强肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)对肝癌细胞(HEPG2)及肝癌细胞系阿霉素耐药细胞株(HEPG2－ADM)的杀伤作用，而对正常胎肝细胞株L02杀伤作用轻微。两者联合应用可望克服肿瘤细胞中存在的化学治疗药物耐药和TRAIL耐受问题［17］。肝癌患者肿瘤切除后长期口服槐耳可促使Th1型细胞因子的表达，使Th1/Th2偏向Th1状态，增强机体自身的抗肿瘤和免疫调节作用［18］。

2 槐耳与乳腺癌

乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势，目前已是女性最常见的恶性肿瘤，占女性恶性肿瘤死亡原因的第二位，沪、京、津及沿海地区已成为我国乳腺癌的高发地区。

体外研究发现，槐耳可抑制乳腺癌细胞系MCF－7细胞的生长，随着药物浓度的升高和作用时间的延长，其细胞毒性作用增强，当药物浓度达到0.1 mg/ml以上时，其作用效果均在90%以上，然而继续增加槐耳的药物浓度其细胞毒性增加不明显［19］。也有实验证实，小剂量槐耳与阿霉素(ADM)合用4 h后，明显增加MCF－7/A细胞内药物浓度，显著提高耐药细胞MCF－7/A对ADM的化疗敏感度［20］。临床观察发现，单纯“CTF”方案对于乳腺癌术前辅助化疗的有效率为68.8%，联合槐耳可提高到90.9%，提示槐耳有较好的抗肿瘤活性。另外，还有研究显示，槐耳能增强乳腺癌患者的免疫能力，提高患者血液中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+与NK细胞含量，但差异无统计学意义［21］。

3 槐耳与肺癌

肺癌是当前对人类健康和生命威胁最严重的肿瘤之一，已成为我国恶性肿瘤死亡原因的首位。槐耳能阻止人肺腺癌细胞A549由S期进入G2/M期，表现为 G1峰前出现一个 sub－G1峰诱导细胞凋亡［22］。此外，槐耳清膏还可以通过激活不依赖于p53基因的细胞凋亡途径而诱导凋亡，从而提高肿瘤细胞对化疗的敏感性［23］。槐耳清膏除自身有诱导凋亡作用外，还可以逆转人肺癌细胞对化疗药物的耐药作用，提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性［24］。体外研究观察到，联合使用槐耳清膏可使DDP和ADM作用于H1299细胞的凋亡率分别提高2.6和2.3倍。不仅如此，槐耳清膏在体外对人高转移大细胞肺癌细胞L9981具有不同程度的生长抑制作用，该作用呈剂量依赖性;同时槐耳清膏可能参与调控血管生成相关基因mRNA的转录，减弱肿瘤细胞的侵袭力，从而抑制肿瘤转移的作用［25］。张芷旋等［26］应用Boyden小室法检测人高转移大细胞肺癌细胞L9981用药前后体外侵袭力改变，发现槐耳清膏组细胞的体外侵袭力明显低于对照组。此外，槐耳能保护病人免疫功能免受化疗攻击，改善化疗所致的免疫功能低下，增强机体的抗癌能力。姚亚民等［27］将槐耳与化疗合用治疗非小细胞肺癌41例，与单用化疗治疗非小细胞肺癌39例进行对比发现，治疗组NK细胞活性、T4/T8比值水平明显高于对照组，治疗后2组NK细胞活性、T4/T8比较差异有统计学意义(P＜0.05)。槐耳调节免疫功能的机制还包括激活巨噬细胞活性，提高体液免疫，通过产生某些细胞激活因子(如NK细胞激活因子等)进一步激活有关的免疫细胞等。

4 槐耳与胰腺癌

胰腺癌在世界范围内发病率呈逐年增加趋势，已成为癌症致死的第四位病因，大多数胰腺癌诊断明确时已属中晚期，5年生存率不到5%。周进等［28］用不同浓度的槐耳以及5－FU分别与人胰腺癌细胞Panc－1共同培养，利用MTT、FCM、TUNEL、免疫组化等手段分别检测肿瘤细胞的生长抑制率、细胞凋亡周期和形态学，以及凋亡基因Caspase－3的表达，发现槐耳对胰腺癌细胞Panc－1有明显杀伤抑制疗效。李凯等［29］对85例无法切除胰腺癌患者行吉西他滨化疗和吉西他滨化疗结合槐耳治疗，临床发现联合治疗组化疗结束后体液免疫指标IgA、IgG、IgM值、细胞免疫指标NK细胞、CD3+T细胞亚群百分比及CD4+/CD8+比值均较单用化疗组有不同程度升高，差异有统计学意义，证明槐耳可增强无法切除胰腺癌患者的免疫功能。

5 槐耳与胃癌

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，手术是最主要的治疗手段，但术后5年生存率只有约20%～30%，因此希望通过术后辅助治疗以提高疗效。体外研究显示，槐耳清膏可通过 SGC－7901细胞的Survivin MRNA表达，进而抑制细胞增殖能力和诱导细胞凋亡［30］。唐求等［31］用槐耳治疗老年晚期胃癌有效率约78.8%，1年及2年生存率分别为70.2%和29.8%，且能降低CEA值，缓解老年患者临床症状，改善生活质量，增强患者抗病能力。季德林等［32］在临床研究中发现，槐耳可改善胃癌术后同步放化疗患者生活质量，减轻放化疗不良反应，提高患者治疗的依从性。

6 槐耳与大肠癌

在我国，大肠癌是发病率和死亡率较高的消化道恶性肿瘤。有学者发现，槐耳清膏对HR8348细胞的抑制有一定剂量依赖性，一定的药物浓度显著诱导人直肠癌R8348的细胞凋亡，其作用机制可能是通过升高凋亡相关基因B淋巴细胞瘤－2异源二聚体(Bax/Bcl－2、Bxk、Bcl－Xl)的比值，上调p53基因表达来促使细胞凋亡［33］。吕赤等［34］发现，对于人结肠癌SW480细胞，槐耳清膏可通过抑制其缺氧诱导因子1α(HIF－1α)合成或增强其HIF－1α清除系统，使肿瘤细胞HIF－1α表达减少，继而抑制肿瘤细胞的生长，降低肿瘤新生血管的形成，达到抗肿瘤的效果。袁明等［35］研究表明，槐耳在大肠癌术后能提高患者CD3+、CD4+、CD8+细胞的百分比，CD4+/ CD8+比值及NK细胞活性显著提高，有统计学意义。

7 槐耳与其他恶性肿瘤

李保庆等［36］研究发现，槐耳能诱导食管癌肿瘤细胞凋亡，增加患者免疫功能。Yu等用槐耳联合放化疗治疗急性淋巴细胞白细胞细胞株MOLT－4，发现有叠加的抑制作用。邱中川等用槐耳治疗30例慢性粒细胞性白血病患者，总有效率为80%，同时可增强免疫调节抑制，降低免疫抑制因子。对骨肉瘤、淋巴瘤等治疗方面，槐耳制剂也有类似相关报道研究。

总体来讲，槐耳对于肿瘤，尤其是消化道肿瘤，具有广泛的治疗前景。对于肿瘤细胞，槐耳不仅可以诱导肿瘤细胞的自身凋亡，增加肿瘤细胞对于化疗药物的敏感性，还可以减弱肿瘤细胞的侵袭性和远处转移能力。对于肿瘤患者，槐耳可以增强患者的免疫力，减轻放化疗的副反应，提高患者的生活质量。随着研究的不断深入，对槐耳制剂的成分、作用、作用机理将了解得更加透彻，对疾病的治疗带来更大的希望。

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