刘芳芳 马长武*

（内蒙古医科大学赤峰临床医学院肿瘤内科，内蒙古 赤峰 024000）

microRNAs与胃癌关系的研究

刘芳芳 马长武*

（内蒙古医科大学赤峰临床医学院肿瘤内科，内蒙古 赤峰 024000）

肿瘤的发生是基因和环境共同作用的结果。微小RNA（microRNA）与多种肿瘤的发生有着密不可分的关系。它是一类进化保守、长度为19～25 nt的短序列非编码单链小RNA分子，它的发展揭示了一种新的基因表达调控方式。microRNA对胃癌的发生、发展起着重要的调节作用，将作为一个潜在的肿瘤标志物用于胃癌的诊断、预后和化疗的指导。

胃癌；microRNA；研究

胃癌是世界上最常见肿瘤的第4位，恶性肿瘤死亡的第2位［1］。虽然化疗已经显现出了部分生存期的延长，但大多数化疗疗效局限且维持时间短，中位生存期为7～11个月，2年生存率＜10%［2］。由于缺乏早期检测和诊断的生物标志物以及传统胃癌治疗的局限性，才导致胃癌的高病死率。因此，寻找胃癌早期诊断的生物标志物以及开发高效低毒药物成为当务之急。近年来，microRNA成为分子生物学研究的焦点。MicroRNA是一类含量丰富且高度保守的非编码内源性小RNA分子，通过与靶基因mRNA的3'非编码区（UTR）完全或不完全结合，抑制蛋白的合成或者诱导靶基因的降解，从而在转录后水平对靶基因的表达进行负性调控［3］。microRNA对胃癌的发生、发展起着重要的调节作用，并将对胃癌的诊断、预后和化疗做出重要的指导作用。

1　MicroRNA 概述

MicroRNA是一类内源基因编码的长19～25个核苷酸构成的单链非编码单链RNA。它通过促进mRNA降解、抑制mRNA翻译来调控蛋白表达。已有超过1000种microRNA被明确涉及几乎所有生理及病理过程，包括各种疾病甚至癌症。越来越多的microRNA的功能以及它们的调控机制被阐明［4-5］。与靶基因mRNA的3'UTR结合的miRNA即成熟miRNA。成熟的miRNA与靶mRNA发生碱基序列配对，通常是miRNA的5'端种子区域的2～8个核苷酸和靶mRNA的3’端非编码区序列互补。当二者完全互补时mRNA降解，发生非完全互补则抑制靶mRNA的翻译［6］。由此可见，microRNA对于蛋白的调控具有重要的意义，蛋白的表达对于肿瘤的发生有深远影响。

2　MicroRNA与胃癌的发生

胃癌的发生是多因素多步骤的过程，是多种相关基因失活的结果，microRNA在其中可以作为致癌基因或抑癌基因发挥促癌或抑癌作用。研究发现，miR-191在胃癌组织中的表达显著高于正常组织，并发现其可能的靶基因有9个，提示miR-191通过抑制这些基因的表达而促使胃黏膜细胞的癌变。也有研究证实，miR-191可促进胃癌细胞MGC803的增殖，发挥癌基因作用［7］。miR-23a在胃癌中表达上调，其作用靶点为IL-6R（白细胞介素-6受体），IL-6R蛋白质的含量与miR-23a呈负相关，miR-23a通过与IL-6R的作用促进胃癌细胞的生长［8］。miR-370在胃癌组织中高表达，并下调TGFBR2（Ⅱ型TGF-β受体）［9］。

相反，它还可作为抑癌基因抑制胃癌发生。已有研究证实，在横纹肌肉瘤中miR-206可抑制CyclinD2的表达进而抑制肿瘤的发生［10］。Sun等［11］发现miR-429可通过调控靶基因c-myc从而抑制肿瘤的黏附与迁移，转染了miR-429的肿瘤细胞其增殖能力、黏附能力均明显下降。miR-124可以抑制癌基因SPHKI而诱导细胞周期抑制剂P21和P27，最终抑制胃癌细胞增殖［12］。

3　MicroRNA与胃癌的诊断

胃癌的预后取决于确诊时的分期，早期胃癌却由于症状不典型而容易错过最佳的治疗时期，所以我们更应该提高胃癌的早期诊断来为胃癌患者带来福音。现在越来越多的学者认为，miRNA是极具研究价值的新型肿瘤标志物，并可能为肿瘤基因治疗提供新的分子生物途径。

90%的血浆miRNA是以蛋白质-miRNA复合物的形式存在，故不受内生核糖核酸酶活性的影响。胃癌患者血清中miR-106b、miR-20a和miR-221的水平明显高于健康对照者，测定miR-106b、miR-20a和miR-221的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.7733、0.8593、0.7960，表明血清miR-106b、miR-20a和miR-221可作为诊断胃癌的生物标志［13］。胃液中稳定存在miR-421，且胃癌患者胃液中的miR-421较其他胃部良性疾病的含量低。研究证实胃液中miR-421对胃癌的检出率要高于血液癌胚抗原，检测胃液miR-421有望成为新的筛查胃癌的方法，但其操作方法有待于进一步探讨［14］。另外，Du等［15］等的研究显示，miR-141在80%的早期胃癌标本中表达量显著降低，miR-141的低表达与胃癌细胞的增殖潜能及分化程度有关。提示，miR-141可能是早期胃癌的特异性表达标记之一，为进一步研究其在胃癌中的特殊作用奠定了实验基础。

4　MicroRNA与胃癌的预后

许多研究表明microRNA的表达水平与胃癌患者的临床预后相关，但如果要临床使用的话仍需要更多更深入的研究。如miR-93高表达的胃癌患者多生存期短［16］。miR-200b/c在胃癌中低表达与肿瘤的侵袭深度、临床分期、淋巴结转移呈负相关，Kaplan-Meier生存分析显示miR-200b/c低表达与胃癌患者的总生存期和无病生存期明显相关［17］。还有报道指出miR-125a-3p的低表达加强了胃癌的恶性程度，如癌肿的大小，淋巴结及肝转移的发生，这些都提示了预后差［18］。

5　MicroRNA与胃癌的治疗

目前已有多种疾病发现了新的microRNA治疗靶点，并陆续有拮抗microRNA的药物面世，如MIR（Miravirsen）是一种锁核酸修饰的硫代反义寡核苷酸，其靶向肝特异性miR-122，通过与microRNA形成高度稳定的杂交双链进而抑制microRNA的功能；MIR用于慢性丙型肝炎病毒1型感染的患者，表现出剂量依赖性的丙型肝炎病毒-RNA水平降低的效应，且未出现病毒抵抗性［19］。miR-19a/b在多药耐药的胃癌细胞中高表达，且高表达的miR-19a/b通过靶向调控PTEN，从而降低胃癌细胞对抗肿瘤药物的敏感性［20］。在胃癌细胞中上调miR-451的表达能下调迁移抑制因子（MIF），从而增强对放化疗的敏感性［21］。

6　结 语

越来越多的研究发现，胃癌细胞中microRNA的含量对胃癌发生及治疗有一定影响，但将其应用与临床尚缺乏可靠和准确的研究数据，近年来，相信随着它的靶基因及其调控机制的进一步明确，利用它发现胃癌，指导胃癌的治疗是很有可能实现的，期待进一步的研究早日为胃癌患者带来福音。

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Research in Association of MicroRNAs and Gastric Cancer

LIU Fang-fang，MA Chang-wu
（Department of Medical Oncology，Chifeng Clinical Medical College of Inner Mongolia Medical University，Chifeng 024000，China）

Tumor is caused by the interaction of genetic and environmental factors. MicroRNA are essential in the initiation of various cancers. MicroRNA constitute an evolutionarily conserved class of small non-coding single strand RNAs which have only 19～25 nucleotides. MicroRNA plays an important role in pathogenesis of gastric cancer，which is as biomarkers for direction to the diagnosis and prognosis of gastric cancer，chemotherapy.

Gastric cancer；microRNA；Research

R735.2

A

1671-8194（2015）27-0042-02