方立仁　（浙江省台州市台州中心医院神经外科，浙江台州318000）

急性脑出血血肿增大与疾病预后的探讨

方立仁（浙江省台州市台州中心医院神经外科，浙江台州318000）

一项关于早期死亡率的前瞻性研究报道，33%的患者伴有脑出血并发症，其中47%的患者在30 d观察期内出现早期死亡．脑出血的并发症包括血肿扩大（HE）、血肿周围水肿（PHE）、脑室延长出血（IVH）的脑积水、癫痫、静脉血栓栓塞事件（VTE）、高血糖、血压升高（BP）和发热．尽管脑出血并发症问题十分严重，但是脑出血临床治疗的选择却因基础数据证据较少而受到限制，导致脑出血并发症的处理方式较少．

脑出血；脑出血并发症；血肿扩大；颅内压

0　引言

在全球，自发性或原发性脑出血（intracercbral hemorrhage，ICH）是发病率和死亡率升高的一个主要原因．根据相关报道，30 d的死亡率为30%～55%，其中一半的死亡发生在急性期，特别是在第一个48 h内．脑出血的并发症是早期死亡率和不良预后的主要预测因素．缺血性脑梗塞（ischemic stroke，IS）的并发症已被广泛研究［1］，但是却很少讨论脑出血的并发症．另外，对于手术治疗脑出血数据支持不足，该疾病手术的方式是否有益仍存在争议．与IS相反，ICH相关的治疗已取得进展，从而改善了临床治疗结果，脑出血的管理也得到了普遍支持．但是因为目前脑出血后，临床医学还没有具体的治疗、改善方法，因此预后较差．

本研究就脑出血早期并发症的研究问题，在现有的数据基础上，对新兴的治疗方式和相关预防和管理策略进行讨论综述，并做出相应的临床指导．指出脑出血并发症相关证据的稀缺性并引导、管理脑出血并发症的相关问题．

1　血肿扩大

1．1临床特性血肿扩大（hematoma enlargement，HE）的定义为在复查CT后血肿增加33%～50%或血肿体积改变为12．5～20mL，它是一种常见的、早期可探查且严重的脑出血并发症．虽然HE是脑出血的一种主要的病理生理阶段，但是它也可以是一种严重并发症的急性期，在脑出血最初的几个小时爆发，直至血肿增长到40%，最后骤发．许多名词被用来描述脑出血后血肿增加，如血肿扩展、发展、增长、增粗，并有再出血等．

早期HE急性期的精确机制在临床医学研究中，尚不明确．所以医学界给出的建议是建立一个异构过程，其中包括止血失调，通过炎症级联反应的激活和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）来表达，穿过血⁃脑屏障．突然增加的颅内压（intracra⁃nial pressure，ICP），导致局部组织变形和破坏，由于减少了静脉流出而导致血管怒张．早期的HE也可导致细胞纤连蛋白（cellular fibronectin，C⁃FN）和炎性介质白细胞介素⁃6（interleukin⁃6，IL⁃6）的增加．病理研究显示周围出血边界多个微观和宏观的出血点，由小动脉破裂而产生或导致的周围血管血块膨胀后的静脉拉伸．

HE其他重要预测因子包括大血肿量、早期病症（尤其是在3 h内）、入院时CT血肿密度不均一性、华法林使用史．血液生物标志物，如增加IL⁃6，MMP⁃9 和c⁃FN，以及肿瘤坏死因子，已经被报道可降低血小板活性、降低纤维蛋白原浓度、增加血清肌酐，预测脑出血患者的HE．矛盾的结果作为HE的预测被视为增加的D⁃二聚体．有研究表明收缩压和HE之间的关联［2］．同样，也有一些研究表明，抗血小板药物使用史和HE之间有一定的关系．其他危险因素包括高血糖、脑梗塞、肝癌、意识模糊、大量饮酒等．

HE的程度常与最终预后相关，是预后和死亡率的独立预测因素．分析3 h内做脑CT的218例脑出血患者，后续24 h跟踪检测发现脑出血量每增加10%，死亡率就会增加5%．

1．2临床操作干预措施以限制HE为主，其中包括止血治疗、谨慎降低高血压、快速逆转前抗凝和手术清除等．临床试验研究表明，利用重组凝血因子VII（rFVIIa）治疗的患者与非凝血障碍限制了ICH的HE程度［3］．然而，目前不推荐常规使用rFVIIa限制HE．强化血压降低急性脑出血试行（INTERACT）和降压治疗急性脑出血（ATACH）的试验证据表明，收缩压降低或可以限制HE脑出血的超急性阶段．INTERACT2（NCT00716079）和ATACH2（NCT01176565）正在进行第2阶段临床试验，进一步调查早期血压降低对临床结果以及解决患者脑出血的临床方案具有十分重要的意义．

外科治疗脑出血的方式包括常规开颅、钻孔和去骨瓣减压术，进行脑出血手术试验（STICH），早期手术血块疏散效果与ICH患者最初的保守治疗进行对比．

尽管美国心脏协会和美国中风协会（AHA／ASA）的ICH指导原则为发病后7～10 d重启华法林治疗，但是患者血栓栓塞的风险非常高，欧洲卒中促进会（EUSI）建议10 d后开启华法林治疗14 d．

2　血肿周围水肿

2．1临床特点血肿周围水肿（perihermatomal brain edema，PHE）是目前大多数神经外科脑出血患者的并发症，是可以提高质量效应和最终预后关联的因素之一，并且可预测功能和死亡率［4］．PHE在超急性期早期（在第一个24 h，增加量达75%）出现，数天内加重，第一周明显加重，第二周达高峰．虽然脑出血后水肿形成的机制尚未完全明了，但是已有一些关于脑出血后PHE形成的潜在机制的假设［5］．早期PHE能够造成血管中电解质紊乱、蛋白质凝块的形成，出血和峰值在4～5 d之后出现，延迟PHE源于血管性和细胞毒性作用的相结合，这一阶段一般持续2～4周．脑水肿的形成一般经历三个阶段：第一个阶段（在几个小时后猝发），是由静水压改变和血凝块回缩导致血清蛋白漏出，从血液进入周围组织，导致血管性水肿．第二阶段（始于几天后猝发），由激活凝血级联反应和凝血酶形成．第三阶段（始于几天到几周），又称为延迟性水肿，是红细胞溶解和血红蛋白介导的神经元毒性作用．

ICH周围的缺血半暗带会引起继发性神经元损伤和细胞毒性水肿，有研究通过MRI和CT灌注成像，把提供低灌注代谢需求减少．

INTERACT试验表明：PHC体积绝对和相对增长以及死亡率依赖于90 d内年龄、性别和随机处理的改变，而不是依赖于血肿量的进一步改变［6］．

2．2临床操作治疗脑出血并发症PHC发生的目的是防止继发脑损伤、降低颅内压（intracranial pres⁃sure，ICP）、维持血液供应和氧气输送、优化脑代谢．PHC和ICP的治疗方案大多与脑出血治疗方案一致［7］．抬高头部20°～30°，疼痛和发烧的患者应尽量避免引起ICP上升的任何诱因．许多医疗措施（如过度换气和使用镇痛、镇静剂和渗透性利尿剂）在明确出血量及出血位置之前无法立即开展．脑疝患者GCS评分低于8分的，尤其需要放置ICP显示器，以实时监测ICP的变化．

3　讨论

ICH急性期发生并发症进一步增加了EFF毒性，且能激发潜在的致命病症并显著影响临床结果，与临床预后息息相关［8］．目前脑出血可用的治疗方法（保守及手术）仍然较少，尚需要提供最佳数据，具体有效的治疗方式还需进一步探讨．脑出血患者需要在神经外科加护病房或类似的环境中管理，并在脑出血急性期，连续监测生命体征，进行频繁的神经评估，需要改进监控机制并尽早发现并发症，提高患者生存率及生活质量．急性脑出血的治疗及并发症的治疗建议和指导方针只是在理论基础或亦少量数据上进行的，并没有大量临床数据支持．一旦病人稳定下来，须早日恢复正常生活，以防止或减少进一步的并发症的风险．适当的预防性和治疗性措施可以干预急性脑出血相关的发病率和死亡率，使其最小化．因为大多数指导和建议都基于经验数据，进一步研究脑出血并发症的预防和治疗，改善现有数据水平是迫切而又艰巨的任务．

［1］Abilleira S，Montaner J，Molina CA，et al．Matrix metalloproteinase⁃9 concentration after spontaneous intracerebral hemorrhage［J］．JNeuro⁃surg，2003，99（1）：65－70．

［2］Fountas KN，Kapsalaki EZ，Parish DC，et al．Intraventricular adminis⁃tration of rt⁃PA in patientswith intraventricular hemorrhage［J］．South Med J，2005，98（8）：767－773．

［3］Mayer SA，Brun NC，Begtrup K，et al．Recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage［J］．N Engl JMed，2005，352（8）：777－785．

［4］Sacco S，Marini C，Toni D，et al．Incidence and 10⁃year survival of intracerebral hemorrhage in a population⁃based registry［J］．Stroke，2009，40（2）：394－399．

［5］Naff NJ，Hanley DF，Keyl PM，et al．Intraventricular thrombolysis speeds blood clot resolution：results of a pilot，prospective，random⁃ized，double⁃blind，controlled trial［J］．Neurosurgery，2004，54（3）：577－583．

［6］Xi G，Wagner KR，Keep RF，et al．Role of blood clot formation on early edema development after experimental intracerebral hemorrhage［J］．Stroke，1998，29（12）：2580－2586．

［7］Hanley DF．Intraventricular hemorrhage：severity factor and treatment target in spontaneous intracerebral hemorrhage［J］．Stroke，2009，40（4）：1533－1538．

［8］Wagner KR，Sharp FR，Ardizzone TD，et al．Heme and ironmetabolism：role in cerebral hemorrhage［J］．J Cereb Blood Flow Metab，2003，23（6）：629－652．

R743．34

A

2095⁃6894（2015）08⁃121⁃02

2015－07－24；接受日期：2015－08－10

方立仁．住院医师．E⁃mail：334974152＠qq．com