王金凤　魏颖　王芳　杨翠燕　王国玉

(中国人民解放军第二O八医院心血管内二科，吉林长春　130062)



·论著·

替罗非班在急性心肌梗死溶栓治疗中的作用

王金凤魏颖王芳杨翠燕王国玉

(中国人民解放军第二O八医院心血管内二科，吉林长春130062)

摘要目的：观察替罗非班在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的溶栓治疗中的有效性和安全性。方法： 选择拒绝急诊介入治疗而接受溶栓治疗的121例STEMI患者，随机分为2组。对照组(n=54)给予尿激酶2.2万U/kg并行其他常规溶栓治疗；治疗组(n=67)在给予对照组同样治疗措施的基础上加用替罗非班，并依据CRUSADE出血风险评分调整替罗非班的个体用量。观察两组患者的疗效及出血情况。结果：与对照组比较，治疗组梗死血管的再通率明显提高(95.5% 比57.4%)；两组的再灌注心律失常率(76.6%比70.9%)和出血率(16.4% 比 11.1%)差异无统计学意义。结论：替罗非班能显著提高溶栓治疗中STEMI患者梗死血管的再通率，而不增加出血风险，故替罗非班用于STEMI的溶栓治疗是安全、有效的。

关键词ST段抬高的心肌梗死；溶栓治疗；替罗非班

梗死动脉血栓性栓塞是ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的主要原因。溶栓治疗能使闭塞的冠状动脉再通，从而明显降低心肌梗死的病死率[1]。虽然近年来介入治疗技术的快速发展使溶栓治疗在心肌梗死急性期的应用减少，但是溶栓治疗简便易行、起效快速，仍是目前再灌注治疗的重要方法。然而，以往常用的尿激酶溶栓成功率不高，仅50%~70%[2]。本研究在应用尿激酶溶栓的基础上加用替罗非班，并依据CRUSADE出血风险评分调整替罗非班的个体用量，观察其用于STEMI溶栓治疗的有效性和安全性。

1资料与方法

1.1一般资料选择2009年1月—2012年5月在我院治疗的121例STEMI患者。入选标准：持续性胸痛≥30 min，含服硝酸甘油后症状不能缓解；心电图ST段在2个或2个以上肢体导联抬高≥0.1 mV或在相邻的2个或2个以上胸前导联抬高≥0.2 mV；发病12 h以内。排除存在溶栓禁忌证[3]、再发心肌梗死、心源性休克和心肺复苏后患者。121例患者均拒绝急诊介入治疗而接受溶栓治疗。121例中，男性81例，女40例；年龄31～85岁，发病时间0.5～6 h；梗死部位：前间壁7例，前壁32例，广泛前壁21例，下壁19例，下壁+正后壁20例，下壁+右室16例，下壁+正后壁+右室6例；伴发疾病：高血压37例，糖尿病29例，高脂血症44例。患者及其家属均签署知情同意书。

1.2分组将121例患者随机分为两组，对照组54例，应用尿激酶溶栓治疗；治疗组67例，在尿激酶溶栓基础上加用替罗非班(武汉远大制药集团有限公司)。治疗组与对照组的平均年龄[(54.99±10.51)岁比(58.17±13.27)岁]、发病时间[(1.92±1.08) h 比( 2.17±1.52)h]、CRUSADE出血风险评分[(26.73±11.50)分比(27.61±13.49)分]差异无统计学意义。

1.3出血风险评估根据患者的病史、心率、血压、心脏功能等进行CRUSADE评分[4]，根据评分结果评价出血危险：≤20分为极低危；21～30分为低危；31～40分为中危；41～50分为高危；>50分为极高危。

1.4给药方法对照组入院后即刻给予阿司匹林和氯吡格雷各300 mg口服， 同时给予尿激酶2.2 万U/kg(30 min内静脉滴注)。继以阿司匹林300 mg(1 次/d)、氯吡格雷 75 mg(1次/d)口服；低分子肝素钙注射液5000 U(1次/12 h)皮下注射，连用5~7 d。根据病情选择应用硝酸酯类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类药物及他汀类药物。治疗组在给予对照组同样治疗措施的基础上加用替罗非班(入院后即刻静脉泵入)。根据CRUSADE出血风险评分调整替罗非班用量，具体如下：(1)极低危、低危：给予负荷剂量0.4 μg/(kg·min)，30 min后改为维持剂量0.1 μg/(kg·min)，持续24~48 h；(2)中危：只给予维持剂量，持续24~48 h；(3)高危、极高危：给予1/2维持剂量，即0.05 μg/(kg·min)，24~48 h。如有出血，立即减量或停用替罗非班。

1.5观察指标(1)胸痛：溶栓开始后2 h内胸痛的变化；(2)心电图表现：溶栓前及溶栓后4 h内每30 min复查1次心电图，共9次，导联位置严格固定；(3)再灌注心律失常：持续心电监护，尤其注意观察溶栓开始后2 h内的心律失常情况；(4)血压、心率，皮肤黏膜、消化道、泌尿道及颅内出血情况；(5)血常规、心肌酶水平和凝血时间。

1.6梗死血管再通标准在溶栓开始后2 h内，心电图ST段抬高最显著的导联回落≥50%，同时，胸痛完全缓解或减轻70%以上者，判断为再通。

1.7出血评估标准心肌梗死溶栓(TIMI)出血分级标准[5]如下。(1)大量出血：包括颅内出血或其他部位明显出血，血红蛋白降低大于50 g/L；(2)少量出血：包括自发血尿、呕血以及其他可觉察的出血，血红蛋白降低大于30 g/L(小于50 g/L)；(3)不明显出血：未达以上标准者。

2结果

2.1胸痛症状缓解情况溶栓开始后2 h内胸痛明显缓解者，在对照组为38例，占70.4%(38/54)；在治疗组为65例，占97.0 %(65/67)；差异有显著统计学意义(P<0.01)。这表明替罗非班可以改善心肌梗死患者的临床症状。

2.2心电图变化对照组在溶栓开始后2 h内心电图抬高最显著导联的ST段回落≥50%者占57.4%(31/54)，其中7例(12.9%)ST段逐渐回落到等电位线；治疗组在溶栓开始后2 h内ST段回落≥50%者占95.5%(64/67)，其中21例(31.3%)ST段回落到等电位线。两组差异有显著统计学意义(P<0.01)。表明替罗非班可以显著提高STEMI的溶栓成功率。

2.3再灌注心律失常对照组31例溶栓成功者中，溶栓开始后2 h内出现再灌注心律失常者占71.0%(22/31)，其中频发房性早搏占16.1%(5/31)；频发室性早搏占25.8%(8/31)；短阵室性心动过速占19.4%(6/31)；Ⅲ度房室传导阻滞占9.7%(3/31)，3例传导阻滞者均在6 h内自行恢复窦性心律。 治疗组64例溶栓成功者中，在溶栓开始后2 h内出现再灌注心律失常者占76.6%(49/64)，其中频发房性早搏占14.1%(9/64)；频发室性早搏占29.7%(19/64)；短阵室性心动过速占17.2%(11/64)；室颤占7.8%(5/64)，均经非同步直流电除颤后恢复窦性心律；Ⅲ度房室传导阻滞占7.8%(5/64)，持续时间不超过6 h，均自行恢复窦性心律。两组患者间再灌注心律失常总体发生率和室速、室颤、Ⅲ度房室传导阻滞发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.4出血情况对照组齿龈出血4例、血尿1例、消化道出血1例，出血率为11.1%(6/54)；治疗组齿龈出血5例、血尿2例、皮下出血1例、消化道出血3例，出血率为16.4%(11/67)。两组发生出血的患者的血红蛋白降低均小于30 g/L，差异无统计学意义(P>0.05)。两组均无颅内出血及大量出血。对照组出血风险极高危者有3例，治疗组出血风险极高危者2例，均未发生出血。

2.5院内心血管不良事件对照组有5例(9.3%)出现心力衰竭(心衰)，其中2例为广泛前壁心肌梗死，入院时即有心衰(心功能Killip Ⅱ级)，溶栓成功，心功能好转；1例为下壁、正后壁心肌梗死和Ⅲ度房室传导阻滞，溶栓成功，心律失常消失，心功能恢复；另2例溶栓后血管未通，入院2～3 d后出现心衰，经利尿、降低心脏负荷后好转出院。治疗组有7例(10.4%)出现心衰，均溶栓成功、好转出院，其中4例入院时即有心衰(心功能Killip Ⅱ级)；1例为Ⅲ度房室传导阻滞，心室率35~50次/min，其心功能不全与慢心室率相关，心律失常纠正后心功能改善；1例为下壁心肌梗死，于急性心肌梗死后第6天，因情绪激动出现心衰且V4~6的ST段下移，经扩张血管和利尿治疗后好转；另1例为广泛前壁心肌梗死，于急性心肌梗死后第4天因排便出现快速房颤，进而发生急性左心衰，经利尿、纠正心律失常后病情好转。对照组院内死亡3例(5.6%)，均溶栓未通，患者表现为突发意识丧失，考虑为室速或室颤导致死亡。治疗组院内死亡1例(1.5%)，为下壁正后壁心肌梗死患者，溶栓成功，于急性心肌梗死后第5天，因用力排便猝死。两组患者院内心血管不良反应事件发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

3讨论

急性心肌梗死是目前临床上导致冠心病患者病死的主要原因，尽快开通梗死相关动脉是治疗急性心肌梗死的关键。对于不能通过直接经皮冠状动脉介入治疗(PCI)达到理想再灌注的患者，溶栓仍然是最好的选择。溶栓方便、易操作、费用低，且在救护车上即可进行，极大地缩短了开通闭塞血管的时间。此外，溶栓治疗可以防止急诊PCI的支架过度植入及晚期支架贴壁不良等并发症。

急性心肌梗死患者中约90%是在冠状动脉粥样硬化病变的基础上并发血栓形成，从而导致管腔急性闭塞[6]。不能快速而有效地抗血小板聚集可能是以往溶栓治疗疗效不佳的主要原因。溶栓治疗通常是用尿激酶或组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)直接激活纤溶酶原，使其转化为纤溶酶，使纤维蛋白降解，从而达到溶栓的目的；也可口服抗血小板药物，如阿司匹林和氯吡格雷，但口服阿司匹林后需要1周才能使血液中血小板被完全抑制，而600 mg负荷量的氯吡格雷口服后需要2~24 h才能达到稳态，且有近1/3的患者因恶心、呕吐等不良反应不能服用此类药物。

替罗非班是人工合成的小分子非肽类血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，通过阻断纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合而阻断血小板的交联及其聚集，达到抑制血栓形成的目的。此外，它还能够促使已经聚集的血小板解离。替罗非班起效快，静脉给药5 min后对血小板的抑制作用即可达96%；而其半衰期仅2 h，停药4 h后血小板功能即可恢复。本研究中，给予替罗非班的治疗组患者梗死血管的再通率较对照组明显提高(95.5% 比57.4%)，表明替罗非班用于STEMI可以显著提高溶栓疗效。

有报道[7]显示，血小板GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂用于溶栓治疗可增加出血风险。本研究依据CRUSADE出血风险评分调整替罗非班的用量。结果发现，治疗组出血率为16.4%，对照组为11.1%；两组均为不明显出血，无颅内出血及大量出血，出血率差异无统计学意义。此外，本研究中两组间再灌注心律失常、院内心衰的发生率差异均无统计学意义。以上提示，常规溶栓治疗加用血小板GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂较为安全。

参考文献

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Effect of Tirofiban in Thrombolytic Therapy for Acute Myocardial Infarction

WANGJinfengWEIYingWANGFangYANGCuiyanWANGGuoyuThe208thHospitalofChinesePeople’sLiberationArmy,Changchun130062,China

AbstractObjective：To observe the efficacy and safety of tirofiban in thrombolytic therapy for acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI). Methods:A total of 121 STEMI patients, who refused the emergency interventional therapy and accepted thrombolytic therapy, were chosen and randomly divided into two groups. The patients in the control group (n=54) were given routine thrombolytic therapy such as urokinase 22 000 U/kg and etc. The patients in the treatment group (n=67) were given tirofiban on the basis of routine thrombolytic therapy, and individual dose of tirofiban was adjusted according to CRUSADE bleeding risk score. The clinical effect and bleeding situations of patients in the two groups were observed. Results: Compared to that in the control group, the reperfusion rate improved significantly in the treatment group(95.5% vs. 57.4%). There was no significant difference regarding reperfusion arrhythmia (76.6% vs. 70.9%) and bleeding (16.4% vs. 11.1%) between the two groups. Conclusions: Tirofiban can significantly improve the reperfusion rate of infarct blood vessels of STEMI patients in thrombolytic therapy, without increasing the risk of bleeding. It indicates that tirofiban is safe and efficacious in thrombolytic therapy for STEMI.

Key WordsST-segment elevation myocardial infarction;Thrombolytic therapy;Tirofiban

通讯作者王金凤，E-mail:13944927368@139.com

基金项目：吉林省卫生厅科研项目(编号：2010ZC020)

中图分类号R 542.2+2

文献标识码A