杨絮应茵王晖

抗精神病药物联用致恶性综合征1例

杨絮应茵王晖

恶性综合征；抗精神病药物；联合应用

笔者临床诊治抗精神病药物联用致恶性综合征1例，报道如下。

1 病例介绍

女性患者，50岁，2013年2月因精神分裂症入住当地精神卫生专科医院治疗，3月5日左右出现发热，体温最高达39.2℃，转入我院治疗，当时无明显咳嗽咳痰、无胸闷气急，神志清，予对症抗感染治疗（具体药物不详）后效果不明显。3月14日患者出现意识不清、呼之不应，无恶心呕吐，无大小便失禁，为进一步治疗，于3月16日转入我院急诊科,入急诊时患者呈昏迷状态，体温最高39.8℃，双侧瞳孔直径0.3cm，对光反应灵敏，患者痰多，呼吸费力，予气管插管后转入ICU治疗。

该患者既往有精神分裂症病史28年，平素在家生活基本能自理，有甲状腺肿大手术史，否认肝炎、肺结核等传染病史，否认高血压、冠心病等内科疾病史；否认烟酒等不良嗜好；无食物、药物过敏史；母亲有精神分裂症，父亲有高血压，其余兄妹4人均体健。急诊实验室检查结果：PCT＜0.05ng/mL，CK 1568 U/L，CK－MB 46 U/L，葡萄糖10.30 mmol/L。ICU查体：体温（T）38.7℃，心率（P）102次/min，呼吸（R）20次/min，血压（BP）144/97mmHg（1mmHg=0.133kPa），气管插管下血氧饱和度（SpO2）100%。患者呈昏迷状态，四肢肌张力偏高，颈部抵抗，双肺呼吸音对称，未及明显罗音。心律齐，各瓣膜区未及病理性杂音。颅脑CT平扫未见明显异常，胸片提示两肺下叶少许渗出性病变。入院诊断：①昏迷原因待查：②肺部感染；③呼吸衰竭；④精神分裂症。

入院后，首次病例讨论，认为患者发热起病，继之出现意识不清，头颅CT未见明显异常，可排除脑出血（CT可见高密度病灶）和脑部肿瘤（CT可见占位性表现），故首先考虑颅内感染可能。治疗初步诊疗计划：完善相关检查；予机械通气，吲哚美辛栓0.1g必要时塞肛降温对症治疗，哌拉西林他唑巴坦钠针4.5g，8h1次，静脉滴注抗感染；醒脑静针40mg，1天1次，静脉滴注改善脑部缺血。3月16日～19日两次浸润麻醉后行腰椎穿刺术，示脑脊液压力分别为300mm H2O、270 mmH2O，压力偏高，脑脊液常规及生化均未见异常。入院后患者C反应蛋白、血白细胞及前降钙素等感染指标均未见异常。3月19日第二次病例讨论，分析患者起病主症为发热、意识状态改变，四肢肌张力增高，而头颅CT排除脑出血及肿瘤，腰穿脑脊液压力偏高，脑脊液常规及生化均正常，不支持入科诊断“颅内感染”。临床药师考虑该患者为精神分裂症患者，咨询家属患者入院前用药史，获知患者入院前曾先后联用氯氮平225mg，1天2次，齐拉西酮160mg，1天2次，坦度螺酮10mg，1天3次，劳拉西泮1.5mg，每晚1次，舒必利（用法不详）等多种抗精神病药物，提出患者有抗精神病药物多药联用所致药物不良反应的可能。根据临床药师的建议，治疗小组查阅相关资料及文献，结合患者各项生命体征表现，讨论修正诊断为：①恶性综合征；②肺部感染；③呼吸衰竭；④精神分裂症。停用所有抗精神病药物（患者急诊入院后便未服用），对症支持治疗，补液降温。3月19日起予溴隐亭2.5mg，鼻饲，1天3次。治疗1周后患者意识转清，体温恢复正常，CK值逐渐降至正常水平，体征稳定，停溴隐亭。3月27日患者出院转当地医院继续治疗。

2 讨论

Delay和Deniker在1960年首次描述了抗精神病药恶性综合征[1]（neurolepic malignant syndrome，NMS）。NMS是抗精神病药物或其他影响多巴胺传递药物所引起的一种罕见的、危及生命的不良反应。主要表现为发热、肌强直、CK增高、大汗、意识障碍、昏迷等，如处置不当极易导致死亡，迅速诊断和采取治疗措施是必要的。该综合征参照的临床诊断标准[2]：①发病7天之内应用了抗精神病药物（注射长效抗精神病药物为4周之内）；②高热，T＞38℃；③肌肉强直；④具有下述症状之中的3项或3项以上：意识改变、心动过速、血压升高或降低、呼吸急促或缺氧、CK增高或肌红蛋白尿、WBC增高、代谢性酸中毒；⑤以上症状不是由全身性疾病或神经科疾病所致；该患者一直服用多种抗精神病药物，出现发热、血压升高、肌肉强直、呼吸急促、并出现意识障碍，CK升高至1 568U/L，符合抗精神病药物致恶性综合征的诊断。

NMS是抗精神病药物引起的最严重的不良反应，发生率为0.02%～3.23%[3－4]；亦可发生于应用非典型抗精神病药物的患者，但尚无发生率的统计报道。几乎所有的抗精神病药物均可诱发NMS，氟哌啶醇为最常见的促发药物，且联合用药更易导致NMS发生[5]。

目前，NMS发病机制并不明确，较公认的是由Henderson提出的抗精神病药阻滞中枢黑质纹状体途径的多巴胺受体。抗精神病药物阻滞视丘下部多巴胺受体可影响体温调节，阻滞纹状体多巴胺受体可引起锥体外系反应。但其作用可能不仅限于此，对下丘脑和纹状体多巴胺受体的阻滞不能解释NMS的所有症状[6]。

凡有NMS可能的患者均应立即停用精神药物，并进行积极的支持治疗，大多数患者可在2～14天内缓解，预后良好[7]；NMS的高热通常对退热药、抗炎药反应不佳，主要应以物理降温为主，并注意不要用安坦等抗胆碱类药物，以免影响排汗。及时停用原药物、早期应用解救药物、对症治疗、防治并发症是NMS治疗成功、降低病死率的关键，其中溴麦角隐亭被认为是NMS的特效药物，酌情应用多巴胺受体激动剂溴隐亭[8]可通过突触后多巴胺受体的兴奋作用减轻发热症状，缓解肌紧张，使植物神经功能紊乱和精神症状在24～72h得到改善。

［1］Delay J，Pichot P，Lemperiere T，et al.Unneuroleptique majeurnon－phenothiazine et non reserpinique,ikaloperidol，dans le traitement despsychoses［J］.Ann Med－Psychol，1960，118（1）：145－152.

［2］张丹玲，孟凡强，甘一次.精神科主治医生336问［M］.北京：中国协和医科大学出版社，2002：441.

［3］Tsai HC，Kuo PH，Yang PC.Fever consciousness disturbance and muscle rigidity in a 68－year－old man with depressive disorder［J］.Chest，2003，124（4）：1598－1601.

［4］Montoya A，Ocampo M，Torres－Ruiz A.Neuroleptic malignant syndrome in Mexico［J］.Can J Clin Pharmacol，2003，10（3）：111－113.

［5］郭键皓.联合应用抗精神病药物致恶性症状群［J］.临床误诊误治，2002，15（3）：224.

［6］Henderson VW，Wooten GF.Neuroleptic malignant syndrome a pathogenetic role for dopam ine receptor blockade［J］. Neurology，1981，31（2）：132－137.

［7］郑瑾，王高华.神经阻滞剂恶性综合征研究进展［J］.国外医学精神病学分册，2003，30（4）：220－221.

［8］鲁玲，游咏，陈敏.抗精神病药物致恶性综合征［J］.临床误诊误治，2009，22（11）：73－74.

（收稿：2014－05－29 修回：2014－07－30）

浙江省立同德医院药剂科（杭州 310012）

杨絮，Tel：13634106087；E－mail：yangxu@163.com