DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.05.002

作者单位: 610083成都，成都军区总医院全军普通外科中心微创外科

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临床上以胆管和胰管支架为代表的消化道支架的主要用途是缓解管腔梗阻、控制体液单向流动和促进消化道组织重建。目前使用的胆管和胰管支架主要有两种，分别是直径固定的塑料支架和自膨胀金属支架。直径固定的塑料支架相对便宜，支架堵塞或不再需要后可以取出体外。由于受到十二指肠镜工作通道孔径尺寸的限制，塑料支架直径比较细，细菌膜堆积后容易发生支架堵塞 ［1］。自膨胀金属支架释放后直径可以达到10 mm，因此通畅时间比塑料支架长 ［2］，但是肿瘤向支架内、外生长，上皮增生和胆泥淤积造成的支架堵塞仍然困扰着许多因胆道恶性梗阻为姑息治疗而置入金属支架的患者。另外非覆膜自膨胀金属支架会嵌入胆管壁，置入后通常是不能移除的，并不适用于治疗良性狭窄。虽然有资料表明内镜下移除覆膜自膨胀金属支架临床上是可行的，但是需要额外的内镜操作，还可能带来一些并发症。

现在临床上胆胰管支架的再狭窄、不易取出、疼痛、穿孔及异物反应等不良反应使得常规支架植入仍然面临着众多挑战。随着医用生物材料学的发展，可降解高分子支架应运而生，它可在管腔内短期成形，具有良好的生物相容性，随后完全降解，并可以根据临床的需要调节支架降解时间，避免了永久性支架的并发症 ［3］。可降解支架具有相对大的直径，能有效延长支架的通畅期，可以减少细菌膜的堆积和胆胰管上皮的增生性改变，同时不需要额外内镜操作移除支架。另外，有研究证实，生物可降解支架还可以携带并缓慢释放药物，比如抗炎、抗纤维化、抗增生、抗肿瘤等药物，防止组织的增生和支架的堵塞 ［4］，发挥缓释治疗作用，具有较好的潜在应用前景。但目前可降解支架由于径向扩张力不足而造成膨胀支撑力不够对其在临床上的广泛应用有一定阻碍 ［5］。

一、可生物降解胆管支架的研究进展

2003年Ginsberg等 ［6］报道了可降解支架(BioStent)在猪体内的实验结果。BioStent支架由生物相容性好的聚乳酸纤维编织而成，混入硫酸钡以利于X线显影。支架预装在一根12F的外鞘内，释放后直径可达10 mm，长度为5 mm。作者通过ERCP方式较容易将BioStent支架置入8只猪的胆总管，释放后支架能立即膨胀，而且在X线透视下显影清楚。长达12个月的随访结果表明所有猪胆总管内的BioStent支架都能完全膨胀，血清胆红素维持在正常水平，支架通畅期至少能保持6个月。BioStent支架的径向扩张力及直径恢复度和目前临床广泛使用的金属胆管支架相当，其支架结构的完整性能保持6～9个月。猪处死后取胆总管做组织病理学检查，未发现BioStent支架融入组织，也未见胆管上皮增生。支架置入后虽然没有出现胆道梗阻的表现，但胆道造影时支架内还是常见充盈缺损，因此BioStent支架内细菌膜堆积和支架移位问题尚待解决。

2009年Tashiro等 ［7］研究了可生物降解支架能否预防胆管吻合口狭窄。支架是由聚乳酸和已内酯共聚物通过浸制法合成，这种类型的共聚物无毒，也不会引起抗原抗体反应。支架在生理环境中可降解，降解的机制是简单水解。将支架材料放在37℃、pH 7.4的磷酸盐缓冲液进行体外降解实验研究支架机械性能的变化，结果发现水解10周后支架的抗张强度减少50%。作者将合成的可降解支架通过外科手术置入到4只猪的胆总管对端吻合口处，观察6个月后通过再次剖腹手术取出猪胆总管行组织学检查。其中1只在术后65 d死亡，余下3只存活良好，支架没有堵塞，肝内胆管无扩张。180 d尸检时也没有发现胆漏，胆管大体标本无支架残余，无胆管狭窄形成。胆总管组织学检查也未发现外来物，腔内支架已完全降解吸收，胆管吻合口区组织的慢性炎症和纤维化也较轻微。作者认为可生物降解支架预防胆管吻合口狭窄临床上有良好的应用前景。

2007年Laukkarinen等 ［8］比较了可生物降解支架和常规聚乙稀支架治疗胆囊切除术后胆漏的疗效。可生物降解支架为芬兰生产，由混入硫酸钡的聚乳酸熔融纺丝固化后编织而成，并预装在外鞘管内。释放后支架长约70 mm，完全扩张后直径约6～7 mm。作者将12只猪分成两组，先对猪实施胆囊切除术，胆囊管残端不缝合，然后通过ERCP分别将可生物降解支架和聚乙烯支架置入胆总管。可降解支架组胆汁漏出量明显少于常规聚乙稀支架组，且能更早拔除引流管。术后3个月X线透视见所有支架均在胆总管。6个月透视见6只可生物降解支架均消失。两组猪胆总管直径和管壁组织学变化差异不明显。作者认为，可降解支架治疗胆囊切除后胆漏安全有效，还不用拔除支架，期待进一步的临床研究。

为了研究可生物降解支架置入后胆管组织反应和支架的降解特征，2010年Yamamoto等 ［9］将直径0.8 mm聚乳酸纤维编织成的Z型支架(长15 mm，直径6 mm)通过剖腹手术的方式置入12只雄性犬的胆总管，结果所有的支架均未出现阻塞，也未发生移位。总的来讲，胆管组织反应是轻微的。支架置入3和6个月后置入部位胆管内皮细胞出现中度增殖，9个月后为轻度增殖。所有时间点胆管组织出现中度单核细胞浸润，3个月后胆管上皮为中度增生，6个月和9个月后为轻度增生。Z型支架的结构至少能保持6个月，在正常犬胆管内9个月时支架开始部分生物降解。作者认为聚乳酸可降解支架治疗良性胆管梗阻有良好的应用前景。

可生物降解支架应用于人体的临床研究报告非常有限。2001年Haber等 ［10］以文摘的方式发布了一项前瞻性多中心的研究，用聚乳酸编织成的管网状Wallstent可降解支架(支架直径10 mm，外鞘直径11F)治疗50例不可切除的肝外胆管癌引起恶性梗阻性黄疸患者。聚乳酸水解降解较慢，6～18个月后分解，代谢产物为CO 2和H 2O;可降解支架径向扩张力为Wallstent金属支架的60%。50例患者中48例可降解支架置入成功，初步实验结果表明新型的可降解支架缓解恶性梗阻性黄疸安全有效。但目前尚未见关于并发症、支架通畅度和患者死亡率等的全文报告。

肝内胆管狭窄导致反复发生的胆管炎和肝硬化是目前临床上一个治疗难题。可生物降解支架对狭窄有长期的扩张效果，又不需要拔除，Petrtyl等 ［11］用它治疗了2例肝内胆管狭窄患者。两位患者均为70岁以上高龄，此前因肝管结石行胆肠吻合术，术后因肝内胆管狭窄导致新结石形成和胆管炎发作。Ella-DV可降解支架由聚二恶烷酮单纤维编织而成。支架降解主要为水解过程，3周后丧失支撑力的30%，6个月后完全吸收，酸性环境加速水解。可降解支架置入后3个月随着支架碎裂片段排出时两位患者均一过性出现短暂的胆管炎症状，此后随访2年患者没有症状且肝功能正常。除了支架降解引发的胆管炎需要进一步预防处理之外，作者认为初步的研究结果表明可降解支架治疗肝内胆管狭窄应用前景令人鼓舞。

2013年Mauri等 ［12］报道使用经皮肝途径置入可降解支架治疗了10例外科手术后胆管狭窄反复发作胆管炎的患者。采用的是捷克共和国生产的聚二恶烷酮(PPDX)可降解支架(Ella-DV biliary stent，ELLA-CS，Hradec Králové)。PPDX是美国食品药品管理局批准使用的可降解手术缝线材料，可水解为人体可吸收的小分子，水解时间为3～6个月。PPDX相对于聚乙交酯和聚乳酸等其他可降解材料的优点在于材料柔韧性好，水解较慢，同其他高分子材料相比，PPDX可较长时间保持其机械性能。支架由PPDX可吸收缝线编织成圆柱状，使用前手工预装在15F的外鞘内。所有10例患者经皮肝穿刺胆管成功后，导丝均顺利通过胆管狭窄处并置入PPDX可降解支架，未出现并发症。置入后48 h胆道造影表明所有支架的位置良好且狭窄已开始纠正。术后3个月随访，有3位患者出现短暂的胆管炎症状，表现为血清谷酰转肽酶升高和发热，经非手术治疗后症状消失。作者认为这可能是支架降解产物移位排出所致，因为此时超声随访已不见支架，但这一假说尚缺少证据。6个月随访所有支架都已降解消失。在中位随访期(16.5个月)内无需额外的微创治疗，也没有发现再狭窄和胆管树扩张。初步的临床应用表明经皮肝途径置入可降解支架治疗外科手术后胆管狭窄可行，有效且没有发生严重并发症，可降解支架提供给临床除覆膜金属支架外的另一种选择。

二、可生物降解胰管支架的研究进展

2000年Parviainen等 ［13］报告使用混入硫酸钡的粗0.4mm聚乳酸纤维制成的直径3 mm的螺旋管状可降解支架，研究不同的模拟胆胰液环境对支架降解的影响，结果发现，视体外孵育环境的不同，支架完全降解发生在24～52周。碱性环境和胰酶存在能加速支架降解，其降解速度是两者之一单独存在时的两倍。硫酸钡不影响支架的降解速度，支架在模拟胰液的环境中比胆汁中降解快。作者并尝试将可降解支架置入两位行胰十二指肠切除术中胰腺空肠吻合口处以预防胰肠吻合口漏及术后狭窄。结果两位患者术后均未发生并发症，其中男性患者术后第8周时X线透视发现支架消失，女性患者术后第12周和第16周尚可见支架残留。作者认为术中胰肠吻合口置入可降解支架可行，但需要更多的临床研究以证实其安全有效。

2008年Laukkarinen等 ［14］进一步观察在大型实验动物猪体内新型可生物降解，自膨胀，X线显影胰管支架的降解状况、通畅度和组织毒性等。芬兰的生物材料公司生产的可降解支架壁厚度0.25 mm，长度20 mm，完全扩张后支架的外径是3.5 mm。这种编织支架的径向扩张力和目前商业可用的金属支架相当。在体外的胰液降解实验中，支架可保持径向扩张力和结构至少2个月。作者采用开腹手术通过十二指肠切口将可降解支架送入胰管内，支架外露约5 mm。5只猪中有4只胰管内成功置入可降解支架，剩下的1只猪胰管支架置入时远端偶然进入了胰腺实质。术后所有猪均存活良好，体重增加，无胰腺炎的症状。术后1个月腹部X线透视见5只猪胰管支架都在位，术后3个月所有支架透视下均消失。术后6个月开腹探查发现除进入胰腺实质的支架尚存外，其余支架已完全降解。所有实验动物胰腺实质柔软，胰管腔保持通畅。胰腺头部置入支架处胰管轻度扩张，体尾部胰管无扩张。病理学检查见置入支架的胰腺头部组织炎症反应轻微，与未置入支架的胰腺体尾部实质相比无显著改变。作者指出，早期版本的可降解支架(多数是胆管支架)面临的主要问题是径向扩张力不足和支架降解时结块堵塞管腔。径向扩张力不足主要是支架的材料构造(编织或成网)引起的，支架结块降解是由于支架材料而引起的，有些可降解支架材料中包含金属丝。作者采用的支架降解时缓慢分解为小的聚乳酸纤维，这些小而薄且柔软的片段随着胰液流动而排出管道，不会因为堵塞而引起症状。术后3个月透视时已不见支架，但其径向扩张力仍能保证支架降解片段顺利随着胰液而排出。对于临床应用而言，支架降解时间定为3个月也许合适。许多临床观察发现对于胰管狭窄，支架支撑3个月时间足以达到治疗效果，时间延长支架堵塞概率加大。视支架材料和孔径的大小不同，临床上支架堵塞通常发生于置入后3～6个月。作者认为这种新型可生物降解、自膨胀、编织胰管支架在猪体内的应用是安全的，期待能应用于人体。

2012年Cheon等 ［15］分别将10F新设计的聚氨酯支架和聚乙稀支架置入50例肝门部胆管狭窄患者，比较支架的移位率。Cotton-Leung Sof-flex聚氨酯支架由Cook公司设计，并赠送给作者研究。聚氨酯支架总的和远端移位率小于聚乙稀支架，患者的性别、支架的长度、术前胆红素水平和胆管狭窄类型不影响支架移位率，两种支架的通畅时间相当。作者认为新型的聚氨酯支架由于柔软、顺应性好，支架移位率低于常规聚乙稀支架。

综上所述，可生物降解支架的材料构造主要有两种:一种为临床上使用多年的可吸收缝线材料如聚乳酸或聚二恶烷酮单纤维编织而成的支架，预装外鞘内，释放后支架可自膨胀;另一种为聚乳酸和已内酯共聚物通过浸制法合成的可降解支架，其直径固定。目前可降解胆管和胰管支架的研究以动物实验为主，小部分已经应用于临床治疗。实验结果表明，可降解支架生物相容性好，置入的胆道和胰管区域组织炎症反应轻微。支架的通畅期能满足临床要求，支架的降解速度符合预期，在临床有良好的应用前景。当前可降解支架面临的主要问题是径向扩张力不足和支架降解时结块堵塞管腔。新型的形状记忆聚氨酯高分子材料有望解决这些问题，成为医用可降解胆胰管支架材料的主要研究方向。