魏慧 张卿

COX-2抑制剂对肺癌新生血管抑制作用的研究进展

魏慧 张卿

肿瘤的生长、浸润、转移与肿瘤的血管密切相关，新生毛细血管为肿瘤生长提供营养物质，促进肿瘤增殖分化。究其原因，肺癌细胞的生长、浸润、转移和预后均依赖于血液供应，与新生血管的形成、血管因子密切相关。在肺癌的血管和内皮细胞中环氧化酶-2(COX-2)高表达，所以选用COX-2抑制剂作为辅助化疗药物，以减轻药物副作用，提高疗效。本文旨在探讨选择性COX-2抑制剂联合顺铂对肺癌新生血管的影响及机制，阻断肿瘤的氧气、营养物质的来源和通道，从而抑制肿瘤的生长。

肺肿瘤；血管内皮生长因子类；微血管密度；肿瘤抑制剂

肺癌是一种常见的恶性肿瘤，严重危害着人类的健康，其中肿瘤新生血管的形成对肿瘤的发生、发展、转移起着尤其重要的作用[1]。因此，以新生血管为靶点抑制血管生成，阻断肿瘤细胞的营养来源和扩散通道，是抑制肿瘤生长的有效手段。新生血管是从已有的毛细血管或毛细血管后静脉发展形成的，任何有意义的肿瘤体积增大，必须以为肿瘤内部及周围血管提供氧及营养物质为基础[2]，而促进血管生成的因子可诱导实体瘤内或瘤周血管、淋巴管生成。

1 促进血管生长的因子与新生血管的关系

1.1 血管内皮生长因子 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 诱导肿瘤血管生成促进性最强、特异性最高[3]，它促进内皮细胞的增殖及增加新生血管通透性，有利于肿瘤的血道转移和复发。随着肿瘤患者VEGF表达增加，引起小鼠肺癌移植瘤新生血管密度MVD增高，肺癌瘤体的体积明显增大，淋巴结转移明显增多，并且随VEGF表达的增强，患者的生存率明显降低[4]。

1.2 血管转换生长因子 近几年的研究表明，转化生长因子β(transforming growth factor，TGF-β)与肿瘤的发生、发展有关，可导致肝癌、乳腺癌、大肠癌等肿瘤的血管新生[5]。研究发现外源性的TGF能增加VEGF的表达[6]，TGF通过调控内皮细胞的基因表达增加胶原蛋白的形成和聚集，因而参与血管内皮细胞的出芽和管腔形成，同时可使内皮细胞形成广泛的分支管状结构，促进了肿瘤组织血管的生成。

1.3 成纤维细胞生长因子 成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)是一种内皮细胞强趋化因子，能直接诱导血管生成，肿瘤细胞产生的bFGF还可以引起VEGF表达的增加。bFGF是一种内皮细胞强趋化因子[7]，能直接诱导血管生成，肿瘤细胞产生的bFGF还可以引起VEGF表达增加，两者表达时微血管密度(microvessel density，MVD)显著增加，表明在肺癌血管生成中两者可能起协同作用。

1.4 环氧化酶-2 环氧化酶-2(Cyclooxygenase，COX-2)通过花生四烯酸产物前列腺素、血栓素刺激VEGF的形成，也可直接上调VEGF的表达水平，增加血管通透性及已形成血管的血流量，抑制内皮细胞凋亡，直接或间接促进血管生成，VEGF进一步诱导花生四烯酸产生前列腺素和上调COX-2的表达[8]。COX-2也被认为具有促进肿瘤血管生成的作用，被称为“快速反应基因”，在细胞受炎症等刺激时迅速合成，参与包括炎症及肿瘤的发生、发展。

国内研究发现，在结肠癌细胞中COX-2水平越高，肿瘤组织内的PG2越高，肿瘤细胞表达VEGF的水平也越高[9]。COX-2在恶性肿瘤组织中表达并刺激肿瘤新生血管形成，促进肿瘤细胞增殖，尤其在肺腺癌中高表达[8]，肿瘤内血管生成不仅为原发肿瘤生长所必需，也是肿瘤向远处播散的必备条件之一。

2 新生血管密度(MVD)与肿瘤的关系

任何肿瘤的生长与增殖都离不开新生血管，肿瘤形成过程分两个期。首先，非血管期——处于无血管的浸润前期，此时主要靠弥散获得营养；然后，血管期——在多种血管调节因子的作用下，新生血管长入肿瘤组织使肿瘤细胞呈指数生长，肿瘤细胞分裂率与血供呈正比[10]。新生血管形成的整个过程是受血管生成调节因子的严密调控，肿瘤细胞自身分泌的生长因子作用于其自身的生长受体，形成自分泌循环，刺激新生血管的不断增殖，促进肿瘤细胞无休止地生长与转移[11]。肿瘤的生长必须依赖足够的血供，切断肿瘤血供则可抑制肿瘤生长，导致肿瘤死亡[12]，因此抗肿瘤血管生成成为治疗肿瘤的一个重要靶点。

MVD高，肿瘤组织可以获得充足的血液供应，满足了肿瘤细胞快速生长的需要，癌细胞更易于侵蚀血管[13]。临床分期越高，MVD计数越高，说明肿瘤内血管生成越多且与肿瘤的生长、转移有密切关系[14]。已有学者应用免疫组化方法研究50例胃癌组织中微血管计数及其意义[15]。高分化的和组织学分级1级胃癌微血管计数明显低于低分化或未分化胃癌和组织学分级1级或2级胃癌。提示胃癌组织中微血管计数与其组织学特征和转移有极密切关系，微血管数高的胃癌可能预后不良。也有学者研究表明[16]：肿瘤微血管计数可作为乳腺癌预后的指标，肿瘤微血管计数增高对预后有明显影响。

3 药物对肿瘤的影响

3.1 选择性COX-2抑制剂在治疗肿瘤中的作用一项病例对照研究表明[17]，每日服用选择性COX-2抑制剂超过一年，可使肺癌的发生风险降低60%。尼美舒利，可通过诱导凋亡抑制非小细胞肺癌细胞的体外增殖，还可增加体内外NSCLC细胞的放射治疗效果。实验表明[18]，胃癌淋巴结转移患者COX-2的mRNA的相对表达量明显高于无淋巴结转移患者，而且胃癌患者病灶大小与COX-2的表达量呈正比，COX-2是非甾体抗炎药NSAIDs抗肿瘤作用的主要靶点，NSAIDs的抗肿瘤作用机制主要与抑制COX-2的表达有关。

COX-2抑制剂选择性和非选择性两种类型均在临床中广泛应用于抗肿瘤中，而且选择性COX-2抑制剂具有更佳的临床疗效，对结肠癌、肾脏等器官不良反应小。目前国内外对于NSAID的抗肿瘤作用的研究主要集中在消化道肿瘤上[19]，对于其他系统的肿瘤还处于起步阶段，如卵巢癌、肠癌、肺癌等，因此，需要针对各系统肿瘤展开大量的实验及临床研究，为防治肿瘤的临床用药奠定坚实的基础。

3.2 选择性COX-2抑制剂联合顺铂在肿瘤治疗的意义 选择性COX-2抑制剂是一种口服多靶点酪氨酸酶抑制剂[20]，可以抑制VEGFR的活性，抑制信号的传导而抑制血管的新生，通过抑制肿瘤新生血管的生成，从而抑制肿瘤的生长，同时可以增强顺铂的细胞不良反应，增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，两者之间具有协同效应，另一方面，可以降低化疗药物的不良反应，提高患者的依从性和生活质量。

国内外已有报道，肺癌尤其是肺腺癌的治疗，主要以铂类药物为主[21]，在治疗中易产生耐药性且不良反应大，使患者生活质量降低，且5年生存率并不高，肿瘤生长仍较快，而肺癌新生血管、血管生长因子是促进肺癌生长的因素，通过抑制血管生长因子可达到抑制新生血管的生成，进一步控制肿瘤的生长。

近年来，研究者对COX-2抑制剂进行衍生化获得了较多抗肿瘤活性化合物，研究表明尼美舒利诱导肿瘤细胞凋亡的活性强于其他COX-2抑制剂[22]，在胆道肿瘤模型中，选择性COX-2抑制剂有显著抑制前列腺素E2(PGE2)的生成并通过下调人类表皮生长因子受体2和表皮生长因子受体(EGFR)的激活，从而降低磷酸化Akt的水平，抑制肿瘤的发展。因此，对选择性COX-2抑制剂进行抗肿瘤作用机制探讨和结构优化的研究日益显著。

3.3 选择性COX-2抑制剂联合顺铂对肿瘤新生血管的抑制作用 COX-2抑制剂发挥抗癌作用的最主要途径是通过抑制肿瘤血管生成而实现的。Kim等研究了NSCLC组织中COX-2与肿瘤新生血管形成有关系[23]，结果表明选择性COX-2抑制剂能通过抑制NSCLC组织中新生血管形成，从而抑制肿瘤细胞生长。实验研究表明，选择性和非选择性COX-2抑制剂能阻止肿瘤的发生与演进。已有研究表明[24]，选择性COX-2抑制剂可以通过抑制VEGF的mRNA的转录过程来抑制结肠癌血管形成，进而抑制结肠癌。PGs能够刺激毛细血管再生，促进VEGF、bEGF的表达，因而COX-2的表达受到抑制后，PGs生成受到抑制，进而影响VEGF、bEGF的表达，从而起到抑制肿瘤血管形成，进而抑制肿瘤细胞生长的作用。已有学者证实[25]，在多种肿瘤组织中COX-2、VEGF表达与肿瘤微血管的形成具有正相关性，包括结肠癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、淋巴瘤等，用COX-2选择性抑制剂可抑制PGE2、PG12及VEGF mRNA及蛋白水平的表达。因此联想到研究肺癌组织中VEGF和COX-2的表达及二者相关性，应用COX-2抑制剂观察COX-2、VEGF的表达，探讨其对新生血管形成中的相互作用及其机制。

Bijman等研究发现塞来昔布能拮抗顺铂产生的抗细胞增殖作用[26]。有文献报道尼美舒利抑制顺铂对人头颈部肿瘤的细胞不良反应[27]。选择性COX-2抑制剂联合顺铂可以通过抑制肿瘤组织中VEGF的表达，抑制局部血管新生，从而达到抑制肿瘤生长的效果[24]，为临床防治血管新生及肺癌发生机制提供新的方向和理论依据。

4 结语

选择性COX-2抑制剂对肺癌新生血管的生成、扩增与肺癌的生长、浸润、转移有抑制作用。在国外，COX-2抑制剂已广泛应用于结肠癌，其作用机制主要是抑制肿瘤细胞增殖、增强肿瘤细胞对化疗的反应性。目前抑制肿瘤新生血管的研究在国际上还处于实验研究阶段，对于其临床应用的价值非常令人期待。此次实验主要以抑制肿瘤新生血管因子为新靶点，更深一步研究选择性COX-2抑制剂对肺癌新生血管的抑制作用。针对肿瘤血管形成过程，设计更加具有特异性的治疗方案，抑制肿瘤新生血管的形成，限制肿瘤的生长，在肿瘤的治疗方面提供新思路。

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Tumor growth，invasion and metastasis is closely related to the tumor blood vessels，and newborn blood capillary provides nutrients for the tumor growth，promoting tumor proliferation and differentiation.The reason is that the growth，invasion，metastasis，and prognosis of lung tumor cells all rely on blood supply，and is closely related to the new blood vessels and their factors.COX-2 is highly expressed in the blood vessels and the endothelial cells of lung tumor，so COX-2 inhibitors are chosen to be adjuvant chemotherapy drugs in order to reduce drug side-effects and enhance curative effect.The paper aims at probing into the influence and mechanism of selective COX-2 inhibitors in combination with cisplatin on new vessels of lung tumor，blocking the oxygen，nutrient sources and channels of tumor，thus to inhibit tumor growth.

Lung tumor；Vascular endothelial growth factors；Microvessel density；Tumor inhibitor

2014-12-04)

1005-619X(2015)04-0363-04

10.13517/j.cnki.ccm.2015.04.010

010010 内蒙古医科大学附属第一医院呼吸内科

国家自然科学基金资助项目(30560175)；内蒙古医科大学第一附属医院重大科研项目资助(NYFY ZD 2012001)

张卿