贺俊彦,贺秋冬

(1.福建医科大学省立临床学院,福建福州350108;2.南华大学附属第二医院肿瘤放疗科)

预防中性粒细胞缺乏患者感染的治疗进展

贺俊彦1,贺秋冬2*

(1.福建医科大学省立临床学院,福建福州350108;2.南华大学附属第二医院肿瘤放疗科)

实体瘤化疗后患者中性粒细胞缺乏(粒缺)常见。粒缺伴发热常常意味着感染,一旦患者出现了感染等严重合并症,则死亡率相当高。为预防粒缺患者细菌感染、减少其严重合并症,临床上通常预防性使用抗生素和/或粒细胞刺激因子。本文综述预防中性粒细胞缺乏患者细菌感染的治疗进展。

中性粒细胞缺乏; 预防; 抗生素; 粒细胞刺激因子

粒缺是恶性肿瘤化疗常见的骨髓毒性副作用,其发生率高达51%[1]。外周血白细胞计数＜0.5×109/L时,恶性血液病患者感染的发生率95.3% ～98.1%[2]。未经治疗的粒缺患者出现感染等严重并发症,则死亡率高达50%[3];即使采取积极的抗生素治疗,死亡率仍达14%[4]。因此,预防粒缺患者发热与细菌感染、降低其死亡率是肿瘤临床医师面临的棘手问题。本文就预防实体瘤化疗后粒缺患者细菌感染的诊疗现状与进展进行综述。

1 临床表现与实验室检查

粒缺(neutropenia)指的是外周绝对中性细胞计数(absolute neutrophil count,ANC)＜0.5×109/L,或预期在48 h后ANC＜0.5×109/L。粒缺伴发热(febrile neutropenia,FN)定义为任何粒缺患者单次口腔温度测定≥38.3℃,或口温≥38.0℃持续1 h。韩国的一份问卷调查显示只有6%的医师和护士使用口温计判定粒缺患者发热与否[5],我国未见这方面的报道,估计与韩国的情况类似,绝大多数粒缺患者采用腋温反应体温。应该避免用腋温来衡量粒缺患者的体温,以免延误治疗时机。

患者化疗后粒缺的临床表现无特异性。如果患者不伴发热,除了自觉乏力外,一般没有明显的症状和体征。发热是第一个、也可能是唯一的体征。发热常常意味着感染,常见的感染部位有呼吸道、胃肠道、皮肤黏膜等,以呼吸道感染最常见。粒缺患者发热首先应该考虑细菌感染,其次才考虑药物、输血、粒细胞刺激因子等非感染性因素所致。一旦患者发生感染,通常病情进展迅速,可以出现脓毒血症和败血症等危急合并症。

粒缺化验室检查的项目包括血常规、血清肌酐和尿素氮、电解质、肝功能、C-反应蛋白及降钙素原等,一般每3天1次复查。如果患者是FN,血液细菌培养+药敏是最重要的检测项目,尽量采集外周血与导管血双套血标本,对可疑感染部位的标本也应做细菌培养。

FN患者的血细菌培养大多数阴性,阳性培养率约30%[6]。培养出来的革兰阳性菌主要包括凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌、链球菌属等,革兰阴性菌主要有大肠杆菌、克雷伯氏菌、肠杆菌、假单胞菌。不同国家、不同地区、不同时期的致病菌谱有所不同,目前欧美国家以革兰阳性菌为主,亚太地区如中国大陆、台湾、韩国及泰国则以革兰阴性菌为主。据卫生部2006～2007年度全国细菌感染耐药监测结果,大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌感染位居前4位[7]。

2 感染风险评估

肿瘤患者是一类异质性人群,罹患感染的风险不尽相同,因此有必要对粒缺患者的感染危险进行分层,以便指导治疗。

2.1 Talcott模型

20世纪80年代Talcott等提出了一个FN风险评估的模型,Talcott模型分成四个危险组别,其中低危组是指肿瘤已控制且无严重并发症[8]。由于Talcott模型效度较差,错误分层率高,目前该模型未在临床应用。

2.2 MASCC评分量表

2000年Klastersky等基于大样本、多中心、前瞻性研究资料(15个国家,20个中心,1 139例FN肿瘤患者)设计MASCC评分量表(Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index),以预测FN患者并发感染的低危风险[9],见表1。该量表分成8个条目,最高分值26分,＞21分表示低危组,＜21分表示高危组。设计者报告低危组别的阳性预测值91%,特异性68%,敏感性71%。MASCC量表可以简单、快速判断FN患者感染发生的低危风险,但存在以下缺点:①没有充分考虑到粒缺的持续时间与感染发生的相关性;②高危患者的预测信度和效度不高。

表1 MASCC评分量表

2010年美国感染学会(IDSA)指南[10]、2012年中国指南[11]及2013年德国指南[12]考虑到粒缺的持续时间与感染发生密切相关,将粒缺持续时间＞7天与持续时间≤7天视为感染高危组与低危组的截止值。在2012年中国指南中,感染低危患者是指粒缺预计在7天内消失,无活动性合并症,同时肝肾功能正常或损害较轻并且稳定;高危组定义为严重粒缺(ANC＜0.1×109/L),或预期粒缺＞7天,或有临床合并症[11]。

3 感染预防

3.1 抗生素

抗生素预防粒缺患者细菌感染的历史可以追溯到20世纪60年代,当时使用不易被肠道吸收的抗生素如粘菌素、氨基糖苷类、万古霉素。由于这类药物口服仅有局部抗感染作用,且有胃肠道副作用及易耐药等缺点,因此在20世纪80年代用磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧(TMP/SMZ)取代,20世纪90年代后期,又改用喹诺酮类药物(如左氧氟沙星或环丙沙星等)预防粒缺性感染。

2005年《新英格兰杂志》同期刊登了两篇大规模、双盲、安慰剂-对照临床研究报告,为喹诺酮类药物预防粒缺患者细菌感染提供了询证医学证据。Cullen等[13]将1 565例ANC＜0.5×109/L的实体瘤或淋巴瘤患者随机分为左氧氟沙星组(781例,用药7天)与安慰剂组(784例),结果,与安慰剂组相比,左氧氟沙星组发热(主要观察指标)和因感染住院的发生率均减少,差异具有统计学意义,但两组死亡率的差异无统计学意义。Bucaneve等[14]将738例ANC＜1.0×109/L、预计持续时间超过7天(可被认为高危患者)的实体瘤或淋巴瘤患者随机分为左氧氟沙星组(375例,中位服药时间14天)与安慰剂组(363例),结果,与安慰剂组相比,左氧氟沙星组发热、病原学确诊感染、菌血症的发生率均减少,差异有统计学意义。

2005年Gafter-Gvili等[15]进行了大样本的Meta分析,纳入1973年～2004年间、93个随机研究(9 283例粒缺不伴发热患者),其中50个试验比较预防性抗生素与安慰剂,该Meta分析主要评价指标为总死亡率,结果,预防组总死亡率(RR 0.67,95%CI 0.55-0.81)与感染相关死亡率(RR 0.58,95%CI 0.55-0.81)均下降。2012年Gafter-Gvili等更新了他们2005年的Meta分析,包括109个试验,13 579例患者,主要评价指标为总死亡风险。结果,预防组总死亡风险、感染相关死亡风险、发热事件及病原学确诊感染的发生率均下降,差异有统计学意义;喹诺酮类药物组与TMP-SMZ组总死亡率之间差异无统计学意义,但喹诺酮类药物的副作用更少,耐药性更低[16]。

1990年IDSA指南[17]推荐预期重度粒缺持续时间超过1周的患者应用TMP/SMZ预防感染。由于单个随机试验显示预防性抗生素没有降低死亡率,与此同时,喹诺酮类药物的广泛使用导致耐喹诺酮菌株快速上升,因此1997年[18]和2002年[19]的IDSA指南不再推荐常规使用TMP/SMZ或喹诺酮类药物预防感染。正是依据Gafter-Gvili等Meta分析显示预防性抗生素能够降低患者死亡率的结果,2010年IDSA指南、2010年 ESMO 指南[20]、2011年韩国指南[21]、2013年德国指南及2014年NCCN指南[22]纷纷推荐粒缺高危患者应用喹诺酮类药物预防感染,但对低危患者不推荐预防性应用抗菌药物。

建议喹诺酮类药物在化疗完成后24～72 h开始预防性应用,直到ANC＞0.5×109/L或出现明显的血细胞恢复时才停止。不建议在预防性应用喹诺酮类药物的同时合并使用抗革兰阳性菌药物。一旦粒缺患者发热或出现临床合并症,立即终止喹诺酮类药物,在“黄金60分钟”内改用广谱抗生素(如美罗培南或哌拉西林/他唑巴坦)经验性治疗。

3.2 粒细胞刺激因子

粒细胞刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)的主要作用是促进骨髓中性粒细胞系的细胞增殖、分化及活化。该药于1991年被美国FDA批准上市,目前在临床广泛使用。1991年Crawford等发表一篇多中心的研究报告,199例小细胞肺癌患者在化疗结束后24 h被随机分为G-CSF初级预防(primary prophylaxis)组(95例)与安慰剂组(104例),主要观察指标为发热事件,结果,与安慰剂组相比,G-CSF预防组在第一周期化疗期间发热事件减少了50%[23]。2005年Vogel等报告了大型双盲、安慰剂-对照、多中心临床试验,将预期FN风险≥20%乳腺癌患者在多西紫杉醇化疗后24 h被随机分成pegfilgrastim(培非格司亭)组(463例)与安慰剂组(456例),结果,pegfilgrastim组FN发生率1%,安慰剂组为17%,差异有统计学意义[24]。

初级预防指患者在第1周期化疗结束后预防性使用G-CSF,二级预防(secondary prophylaxis)是指患者在第1周期化疗期间出现了FN事件,在此后的化疗周期中预防性使用G-CSF。一般filgrastim在化疗结束后24～96 h开始使用,直到ANC正常或接近正常值。

2011年Cooper等发表一篇系统评价/Meta分析,比较G-CSF初级预防与非G-CSF预防之间FN事件差异,共入组20个试验(实体瘤或淋巴瘤),其中5个试验使用pegfilgrastim,10个试验使用filgrastim和5个试验使用lenograstim。结果,三种G-CSF药物的初级预防均减少了FN事件的发生率[25]。

随机研究的结果表明,G-CSF缩短粒缺恢复时间,减少FN事件的发生。迄今为止,还没有G-CSF预防粒缺患者细菌感染的临床试验报告。2002年IDSA指南不推荐粒缺伴发热或粒缺不伴发热患者常规使用G-CSF,但是2010年IDSA、2010年ESMO及2013年NCCN等指南均推荐,只有当FN风险≥20%时才使用G-CSF。

FN风险的评估取决于具体的化疗方案和患者本身的危险因素[24]。2013年NCCN指南列出一些风险＞20%与风险10% ～20%的具体化疗方案,如乳腺癌辅助化疗的TAC方案(多西紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺)属于前者,而小细胞肺癌EC方案(依托泊苷、卡铂)属于后者。患者本身的高危因素主要有年龄＞65岁、KPS评分低、癌病晚期、肝肾功能不全及既往骨髓功能受损等,其中年龄因素尤其重要。

应当指出,当前我国G-CSF药物的临床应用存在诸多问题,主要表现在以下几个方面:①绝大多数患者在化疗前没有评估罹患FN的风险。②G-CSF使用的时机不正确,不重视初级预防。许多患者没有在化疗后正确的时间内予G-CSF初级预防,而是在粒缺被诊断后才使用G-CSF(作为治疗为目的)。目前没有证据支持G-CSF具有治疗FN的功效[24]。考虑到G-CSF的疗效、费用及副作用,2010年IDSA指南不推荐用G-CSF来治疗已确诊的FN。③GCSF的疗程不够。37.4%的患者使用filgrastim持续时间仅1～2天[26],而要恢复患者的ANC,在每个周期化疗期间,filgrastim的需要量约11针剂[27]。④G-CSF的作用被夸大,也有滥用趋势。国外报告62.1%低危FN患者使用了G-CSF[28],国内的情况可能更糟。研究显示,G-CSF比安慰剂仅减少了1天的住院时间,缩短1天的ANC复时间[28]。

4 小 结

恶性肿瘤化疗后粒缺的发生率高,FN患者一旦出现感染等严重的并发症,死亡率相当高。应评估粒缺患者的感染风险,若属于高危,建议预防性应用喹诺酮类药物。注意,耐喹诺酮细菌的比例日益增高,应当严格掌握其适应症。当粒缺患者发热或出现临床合并症,立即终止先前的抗生素,在“黄金60分钟”内,改用广谱抗生素进行经验性治疗。G-CSF可以缩短粒缺恢复时间,减少FN事件的发生率,但没有直接证据证明G-CSF可以预防细菌感染。建议只有当FN风险≥20%时才考虑使用G-CSF,避免不规范使用G-CSF。勿将预防性抗生素的作用与G-CSF的功效相互混淆,但是两者联合可以应用。

[1]Blay JY,Chauvin F,Le Cesne A,et al.Early lymphopenia after cytotoxic chemotherapy as a risk factor for febrile neutropenia[J].JClin Oncol,1996,14(2):636-643.

[2]胡龙华,王文丁,贾坤如,等.血液病患者医院感染与白细胞数关系的研究[J].中华医院感染学杂志,2002,12(3):191-192.

[3]Bodey GP,Jadija L,Elting L.Pseudomonas bacteremia:retrospective analysis of 410 episodes[J].Arch Intern Med,1985,145(9):1621-1629.

[4]Chindaprasirt J,Wanitpongpun C,Limpawattana P,et al.Mortality,length of stay,and cost associated with hospitalized adult cancer patients with febrile neutropenia[J].Asian Pac JCancer Prev,2013,14(2):1115-1119.

[5]Choi SM,Park SH,Lee DG,et al.Current antimicrobial usage for the management of neutropenic fever in Korea:a nationwide survey[J].J Korean Med Sci,2008,23(6):941-947.

[6]Viscoli C,Bruzzi P,Castagnola E,et al.Antimicrobial Therapy Cooperative Group(IATCG)of the European Organization for Research and Treatment of Cancer(EORTC)[J].Eur J Cancer,1994,30A(4):430-437.

[7]金玲,张永红.粒细胞减少伴发热患者的抗感染治疗[J].临床药物治疗杂志,2011,9(1):12-15.

[8]Talcott JA,Finberg R,Mayer RJ,et al.The medical course of cancer patients with fever and neutropenia:Clinical identification of a low-risk subgroup at presentation[J].Arch Intern Med,1988,148(12):2561-2568.

[9]Klastersky J,Paesmans M,Rubenstein EB,et al.The Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index:A multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients[J].J Clin Oncol,2000,18(16):3038-3051.

[10]Freifeld AG,Bow EJ,Sepkowitz KA,et al.Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer:2010 Update by the infectious diseases society of america[J].Clin Infect Dis,2011,52:e56-e93.

[11]中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会.2012年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南[J].中华血液学杂志,2012,33(8):693-696.

[12]Neumann S,Krause SW,Maschmeyer G,et al.Primary prophylaxis of bacterial infections and Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with hematological malignancies and solid tumors:guidelines of the Infectious Diseases Working Party(AGIHO)of the German Society of Hematology and Oncology(DGHO)[J].Ann Hematol,2013,92(4):433-442.

[13]Bucaneve G,Micozzi A,Menichetti F,et al.Levofloxacin to Prevent Bacterial Infection in Patients with Cancer and Neutropenia[J].N Engl JMed,2005,353(10):977-987.

[14]Cullen M,Steven N,Billingham L,et al.Antibacterial Prophylaxis after Chemotherapy for Solid Tumors and Lymphomas[J].N Engl JMed,2005,353(10):988-998.

[15]Gafter-Gvili A,Fraser A,Paul M,et al.Meta-Analysis:Antibiotic prophylaxis reduces mortality in neutropenic patients[J].Ann Intern Med,2005,142(12pt1):979-995.

[16]Gafter-Gvili A,Fraser A,Paul M,et al.Antibiotic prophylaxis for bacterial infections in afebrile neutropenic patients following chemotherapy[J].Cochrane Database Syst Rev,2012,1:CD004386.

[17]Hughes WT,Armstrong D,Bodey GP,et al.Infectious Diseases Society of America:Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Unexplained Fever[J].J Infect Dis,1990,161(3):381-396.

[18]Hughes WT,Armstrong D,Bodey GP,et al.Infectious Diseases Society of America:1997 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Unexplained Fever[J].Clin Infect Dis,1997,25(3):551-573.

[19]Hughes WT,Armstrong D,Bodey GP,et al.2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer[J].Clin Infect Dis,2002,34(6):730-751.

[20]de Naurois J,Novitzky-Basso I,Gill MJ,et al.Management of febrile neutropenia:ESMO Clinical Practice Guidelines[J].Ann Oncol,2010,21(Suppl 5):v252-256.

[21]Lee DG,Kim SH,Kim SY,et al.Evidence-based guidelines for empirical therapy of neutropenic fever in Korea[J].Korean J Intern Med,2011,26(2):220-252.

[22]http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/infections.pdf「2015-02-01」

[23]Crawford J,Ozer H,Stoller R,et al.Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer[J].N Engl JMed,1991,325(3):164-170.

[24]Vogel CL,Wojtukiewicz MZ,Carroll RR,et al.First and subsequent cycle use of pegfilgrastim prevents febrile neutropenia in patients with breast cancer:a multicenter,double-blind,placebo-controlled phase III study[J].J Clin Oncol,2005,23(6):1178-1184.

[25]Cooper KL,Madan J,Whyte S,et al.Granulocyte colonystimulating factors for febrile neutropenia prophylaxis following chemotherapy:systematic review and meta-analysis[J].BMCCancer,2011,11:404.

[26]Wright JD,Neugut AI,Ananth CV,et al.Deviations from guideline-based therapy for febrile neutropenia in cancer patients and their effect on outcomes[J].JAMA Intern Med,2013,173(7):559-568.

[27]Meza LA,Green MD,Hackett JR,et al.Filgrastim-mediated neutrophil recovery in patients with breast cancer treated with docetaxel and doxorubicin[J].Pharmacotherapy,2003,23(11):1424-1431.

[28]Clark OA,Lyman GH,Castro AA,et al.Colony-stimulating factors for chemotherapy-induced febrile neutropenia:a meta-analysis of randomized controlled trials[J].J Clin Oncol,2005,23:4198-4214.

R557.3

A

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.02.028

2014-05-22;

2015-01-16

*通讯作者,E-mail:heqiudong2008@126.com.

(此文编辑:蒋湘莲)