余启政，李 欣

(成都大学体育学院，四川 成都 610106)

心脏局部血管紧张素II(local Angiotensin II，AngⅡ)在心肌和血管平滑肌的生长和代谢、心肌肥厚、心肌梗塞方面具有重要作用［1］。目前的研究表明对心脏局部AngⅡ与运动心脏重塑有关，本文就心脏局部AngⅡ与心脏重塑的关系做一综述。

1 心脏局部AngⅡ概述

1.1 心脏内的肾素－血管紧张素系统

AngⅡ主要分布在右心房和右心室，而左心房和左心室的分布最少，心脏局部肾素－血管紧张素系统可以通过自分泌和旁分泌作用，收缩冠状动脉，刺激心脏失代偿肥大，进而诱发心肌缺血/再灌注损伤［2］。循环肾素－血管紧张素系统与局部肾素－血管紧张素系统的关系尚不十分明确，但已证实它们是两个独立的系统，心脏局部肾素－血管紧张素系统主要参与心功调节和心脏血管平滑肌的收缩与舒张［3］。

1.2 心脏局部AngⅡ

血管紧张素原前体第24－34位的氨基酸片断可在肾素作用下形成血管紧张素I，再由血管紧张素转换酶生成AngⅡ以抑制醛固酮的分泌和促进血管的收缩［2］。心脏局部AngⅡ的生理功如下:(1)正性肌力作用;(2)直接引起冠状动脉收缩;(3)引起心肌细胞肥大;(4)引起去甲肾上腺素的释放，调节血管紧张性和局部血流［4］。

1.3 AngⅡ受体

AngⅡ包括1型受体(AT1)、2型受体(AT2)、3型受体(AT3)和4型受体(AT4)等4种受体亚型，其中AT1亚型又包括 AT1a 和 AT1b［5］。AngⅡ需与 AT1和AT2受体结合后方能发挥其生物效应。AT1受体在心肌、肺、脑、肝、肾、肾上腺都有丰富的表达;AT2受体则主要表达于心肌间质的成纤维细胞中，扩张性心脏病、缺血性心脏病所致的心脏重构均可见AT2受体表达的上调［6］。AT1受体和AT2受体在体内形成动态平衡的相对稳态，心脏功能发生变化时，AT1/AT2比值也发生相应改变，具体表现为AT1受体表达下降，AT2受体表达增加。

2 运动心脏重塑

2.1 心脏重塑概念解析

前期研究认为，心脏重塑有助于增强人类心血管功能。随着近年来研究的逐步深入，出现了生理性和病理性心脏重塑的新概念，一般认为适宜的刺激(如中等强度的耐力运动)可引起生理性心脏重塑，而不适宜的刺激(如高血压或大强度的力量训练)会导致病理性心脏重塑乃至发生心力衰竭［7］。

2.1.1 心脏结构的改变

心室是心脏重塑的重点部位，不同性质的刺激造成心室结构重塑的表型不同［8］。心室构型的改变主要表现为心腔增大或心室壁增厚，舒张功能减退，最终导致心力衰竭［9］。心脏构型改变的独立因素包括心脏机械负荷变化、血流动力学变化及心脏内分泌功能变化［7］。

2.1.2 心脏细胞重塑

适宜的刺激可导致心肌细胞毛细血管增多，形成生理学心脏重塑;而不适宜的刺激会造成心肌细胞数量减少(由凋亡和(或)坏死导致)，由于凋亡和(或)坏死导致心肌细胞数量降低和剩余细胞的失代偿性肥大将最终导致心脏间质细胞纤维化，舒张功能下降［10］。

2.1.3 心脏内分泌功能变化

心脏功能的改变，还表现在其内分泌功能的重塑。其包括以下六个环节:(1)刺激信号的产生。(2)自分泌和(或)胞外刺激的形成。(3)胞外刺激的跨膜信号传导。(4)心血管调节肽的分泌，诱发心肌初级应答基因表达。(5)初级应答基因的表达，进而调控次级应答基因的表达。(6)次级应答基因的表达，通过信号传导通路的级联反应，蛋白合成增多，心肌细胞体积增大，形成心肌肥大［5］。

2.2 运动心脏重塑机制

运动心脏重塑的刺激信号包括机械牵拉和神经－体液因素［11］。机械牵拉主要是指运动刺激，适宜的运动刺激可导致心脏生理性重塑，表现为心肌细胞体积增大，收缩能力增强，而不适宜的运动刺激则可导致心脏病理性重塑，表现为心肌细胞纤维化增多，细胞核溶解消失，线粒体肿胀，心肌细胞闰盘局部扩张，心肌收缩能力下降，心脏舒张功能受损等病理改变［12］。神经－体液因素主要是指心脏内分泌功能的改变，如心钠素、血管紧张素、降钙素基因相关肽等心血管调节肽可经过信号传导通路及相关耦联，诱发原癌基因和次级应答基因表达的改变，最终产生运动心脏结构与功能的重塑［13］。需要注意的是，这些物质在病理性心脏肥大中也是刺激信号，如AngⅡ的过表达会诱导充血性心力衰竭及其它心肌病的发生［14］。总体来看，运动心脏重塑机制主要包括基因表达的再编码和蛋白合成调节两种类型。

2.2.1 基因表达的再编码

在心肌肥大中，心肌必须上调表达一些基因，包括心肌细胞的编码部分以及和生长相关的各种应激性基因;并下调一部分其他基因表达，其反应的特征是重新建立一个基因程序，而这主要是由心肌细胞膜上的四种信号开关负责启动相关再编码程序:G蛋白偶联受体开关;具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体开关;非受体酪氨酸激酶的细胞因子受体开关和离子通道信号开关［5］。

(1)G蛋白偶联受体开关。

由G蛋白偶联受体开关的信号通路包括①cAMP信号通路:β肾上腺素能受体、胰高血糖素受体与G蛋白偶联后，通过cAM P信号通路，磷酸化靶蛋白。②磷脂酰肌醇信号通路:血管紧张素II受体G蛋白耦联后，激活细胞膜上的磷脂酶C，催化磷脂酰二磷酸肌醇水解生成三磷酸肌醇和甘油二酯，三磷酸肌醇促进Ca2+释放后加速蛋白激酶 C活化，激活MAPK通路，促进靶基因转录和细胞的增殖、肥大［15］。

(2)具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体。

受体酪氨酸激酶是最大的一类酶联受体，主要通过ras基因调节细胞增殖分化，促进细胞存活，其作用机制大体如下:受体酪氨酸激酶与配基结合后，受体而聚化，激活自身活性，通过ras基因激活MAPKKK，最终激活MAPK，进而开启细胞内一系列的信号转导通路，影响基因转录和应答［16］。

(3)非酪氨酸蛋白激酶型受体。

最近研究证实，血管紧张素II的 AT1受体亦可活化非受体型酪氨酸蛋白激酶中的Janus激酶，而启动JAK/STAT信号途径［17］。Janus激酶可以磷酸化信号转导子和转录激活子，使其异位至细胞核内，通过与靶基因特异性结合而改变基因转录，调节蛋白合成效率。

(4)钙调神经磷酸酶及其介导的信号途径。

细胞内钙离子浓度升高是心肌细胞肥大过程中的一个重要的独立因素［18］。钙离子还可激活钙调神经磷酸酶(Calcineurin，CaN)依赖的信号通路，该通路在心脏发育和疾病发展中起到重要作用［19］。Ca2+通过与CaM和调节亚基(CnB)实现对钙调神经磷酸酶/活化T细胞核因子通路的活化。磷酸化的活化T细胞核因子异位至细胞核，活化与免疫早期反应有关的基因，从而导致心肌肥大。当细胞内处于钙超载条件下，中性蛋白酶(calpain)被激活，它可降解CaN的抑制蛋白末端形成小分子肽，对CaN的抑制作用减弱，活性增强，心肌发生病理重构［20］。

2.3 蛋白合成的调节途径

运动性心肌肥大的另一个关键因素就是蛋白合成的上调。这是通过两条复杂而又相互联系的途径实现的:PI3K/Akt途径和mTOR途径。这两条通路决定了生物体的细胞、器官和个体的大小，通过对各种转录因子的调制来调节蛋白的合成。

2.3.1 PI3K/PKB 途径

PI3K在细胞的有丝分裂、存活、分化、细胞骨架的构型与重塑以及囊胞运输中起着重要作用［5］。PI3K分为三大类，其中1型PI3K功能最为重要，具有类脂激酶和蛋白激酶活性［21］。作为该通路的关键因子，蛋白激酶B(PKB)以依赖于PI3K的方式被活化。在胞外信号刺激下，PKB与位于质膜的磷脂酰肌醇三磷酸结合，随后PKB的激酶结构域活性环中的Thr308位点和C端疏水模序中的Ser473位点发生磷酸，从而完全活化PKB［22］。PKB 在激活mTOR、p70S6k以及蛋白翻译机制中起到重要作用，在PKB过表达的大鼠中，心肌出现明显的肥大。

2.3.2 mTOR 途径

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapalllycin，mTOR)是一种非典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其主要通过以下两种方式控制细胞内蛋白合成的上调:一是上调细胞内相关基因的翻译和转录;二是抑制大分子蛋白的自我吞噬及mRNA降解［23］。现有研究证实，耐力训练可以激活骨骼肌中AMPK表达上调，抑制mTOR蛋白合成，造成骨骼肌合成受限，而抗阻训练则激活PKB/mTOR的通路，使骨骼肌合成增多［23］。mTOR的上游信号调控因子包括:(1)PI3K/PKB依赖性途径，PI3K磷酸化 PIP2使其转化为PIP3，导致PKB被激活，磷酸化的PI3K/PKB进而激活其下游信号因子mTOR。(2)非PI3K/Akt依赖性途径:营养物质、能量对mTOR的调节主要通过非PI3K/Akt依赖性途径［24］。营养物质和能量可以直接作用于mTOR，并磷酸化其两个下游信号因子:(1)真核起始因子4E，是一种翻译起始因子，在mRNA翻译中发挥着重要作用，并参与mRNA从细胞核进入细胞质的过程［25］。(2)p70S6K，p70S6K是一种核糖体蛋白激酶，可以控制翻译起始，调控细胞周期，增强蛋白质合成［25］。

3 心脏局部AngⅡ与运动心脏重塑

3.1 心血管调节肽与运动心脏重塑

神经－体液因素在运动心脏重塑过程中发挥重要作用，只有同时满足以下几个条件的心血管调节肽才能参与运动心脏重塑的过程［5］:(1)由心脏本身合成并分泌。(2)与特异性受体结合，在心脏重塑中发挥特殊作用。(3)存在抑制该物质活性的机制。(4)存在相应的拮抗剂或激动剂，调节其活性。

3.2 心脏局部AngⅡ在运动心脏重塑中的作用机制

AngⅡ在运动心脏重塑过程中扮演了重要角色［2］。心脏局部AT1R是心脏局部Ang II功能的主要介导者，其主要分布在心肌细胞细胞质、细胞膜以及冠状动脉血管平滑肌上［5］。Ang II与AT1R特异性结合后，激活G蛋白偶联受体信号通路，信号经跨膜传递后，可增强细胞内原癌基因等转录因子活性，对AT1R的转录表达进行调控，减少AT1R的含量。我们前期的研究发现:AT1R在心肌细胞中含量的降低，可避免心肌细胞失代偿的病理性肥大;而AT1R在冠脉血管平滑肌上含量的降低，可避免冠脉过度收缩，缓解心肌细胞在运动过程中的缺血缺氧，从而减弱心肌细胞在运动中产生的细微损伤［2］。AT2R的结合点主要位于心肌间质，在成纤维细胞中呈优势表达，可通过多重机制发挥其舒血管作用［26］。另外，AT1R的下调也与局部血液Ang II含量上升有关，最新的研究表明，在慢性心衰的病人中，血浆Ang II含量显著升高可以降低AT1R的表达，起到对心衰的改善作用。结合前期研究可以认为心脏局部Ang II表达的上调和AT1R表达的下调应该是心脏重塑过程中的自我保护机制，可以保证心脏在运动过程中的能量代谢需求。

3.3 Ang II相关的信号通路

一般认为，血管紧张素Ⅱ诱导的途径分为两类:G蛋白耦联通路和非G蛋白耦联通路，但更多的数据表明，除了激活G蛋白耦联通路，AngⅡ还可以通过激活NADPH氧化酶，产生活性氧;通过激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，促使心肌肥大。当RAS或AngⅡ受到过度刺激后，以上细胞生长和肥大的信号通路被激活，有助于心血管疾病的发生，产生心脏重塑［27］。

3.3.1 G蛋白耦联通路

G蛋白耦联通路是AngⅡ发挥效应的最常见的效应通路，当 AngⅡ与 AT1受体结合后，AT1受体可与Gαq/11、Gα12/13和Gβy 形成复合体，分别激活下游信号分子磷脂酶C、磷脂酶A2和磷脂酶D［28］。磷脂酶C的激活可产生三磷酸肌醇和二酰甘油。三磷酸肌醇与肌浆网上的受体结合后，可以打开一条通路，使Ca2+从肌浆网中流入细胞质，Ca2+与钙调蛋白结合后，激活肌球蛋白轻链激酶，进而磷酸化肌球蛋白轻链，提高肌球蛋白与肌动蛋白的相互作用，从而促使血管平滑肌细胞收缩［30］;二酰甘油活化蛋白激酶C不仅能增加细胞收缩时的PH值，更能作为效应器参与到Ras/Raf/MEK/ERK信号通路的活化中，这些下游分子有助于经AT1受体作用的血管收缩和细胞生长作用［29］。磷脂酶A2的激活可导致花生四烯酸及其代谢产物20碳－四烯酸的产生，20碳－四烯酸能通过促进Ca2+进入细胞质，调节AngⅡ诱导的血管收缩［29］。

3.3.2 氧化应激途径

研究表明，氧化应激与酪氨酸激酶、磷酸酶诱导的炎症基因表达、血管内皮功能调控、血管平滑肌细胞生长和细胞外基质形成有关［30］。AngII在氧化应激信号调节网络中起到核心作用，通过激活细胞膜上的NADPH氧化酶，产生超氧化物和过氧化氢，从而实现AngII功能的多效性:p38MAPK，蛋白激酶B、Src蛋白和表皮生长因子受体的激活均需要活性氧的参与，而活性氧又需AngII的激活。AngII与活性氧的相互作用会使内皮细胞分泌功能受损，导致心肌细胞和血管结构和功能特性的变化，在心脏重塑中起重要作用［31］。

3.3.3 丝裂原活化蛋白激酶信号通路

细胞蛋白质的合成、代谢和转运，基因表达和细胞生长增长都依赖激丝裂素活化蛋白激酶信号通路。细胞外调节蛋白激酶是最具代表性的丝裂原活化蛋白激酶信号通路，AngⅡ可通过激活ERK或JNK来活化c－myc、c－jun、c－fos等原癌基因。原癌基因受到相应的刺激信号后，其表达显著增加，然后迅速回调到原有水平，反应短暂而迅速［32］。实验证明，AngⅡ是一种高效的促心肌肥厚因子，它能诱导心肌细胞中原癌基因含量升高，激活次级应答基因表达，开始心脏重塑过程。在心肌细胞中，主要表现为AngII与AT1R结合，激活磷脂酶C，水解产生二酰基甘油和三磷酸肌醇，二酰基甘油继而激活蛋白激酶C，蛋白激酶C通过活化Raf－1而活化丝裂原活化蛋白激酶［5］。而在间质细胞中，AngII与AT1R结合后，通过Gibg→ Src→ Shc→Grb2→ Ras→Raf－1→丝裂原活化蛋白激酶激酶→丝裂原活化蛋白激酶引起心肌肥大。

3.3.4 血管紧张素II与PI3K信号通路

经血管紧张素II的PI3K信号传导途径在调节血管平滑肌功能中扮演关键角色。心脏局部血管紧张素II通过调控PI3Kγ的表达来控制血管L型电压门控钙离子通道，通过钙离子外流和内流调节血管平滑肌的兴奋收缩偶联［5］。而在心肌细胞中，局部血管紧张素II通过调控PI3Kγ的表达上调 ras基因，继而激活NADPH氧化酶复合物，产生大量活性氧簇，加剧氧化应激反应，导致心肌病理性肥大。

3.3.5 蛋白激酶C及其介导的信号途径

蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)是一个丝/苏氨酸激酶大家族，受磷脂来源的第二信使活化。多种肥大刺激均可直接活化一种或多种磷脂酶，释放出二酰甘油(DAG)，外源性转化生长因子与PKC上的DAG结合位点相互作用，从而活化PKC［33］，PKC作为心肌细胞肥大信号通路中的一个重要限速开关，对心肌细胞肥大起到重要作用，心脏中PKC－A是最重要的分型，通过细胞外信号调节蛋白激酶(ERK1/2)依赖信号途径调节心肌肥大性生长的生理过程［34］;PKC－B可激活心脏的房钠肽和β肌球重链的转录和转化。PKC的活化可能从以下几个方面引起心肌细胞肥大:(1)心肌蛋白合成增加，(2)引起钙离子浓度增加;

3.3.6 丝裂素活化蛋白激酶及其介导的信号途径

丝裂素活化蛋白激酶又称细胞外信息调节激酶(extracellular signal regulated kinase，ERKs)。激活的ERKs能转入核内，引起c－fos和c－myc等转录因子的磷酸化调节基因表达，促进蛋白质合成和心肌细胞的肥大［35］。应激活化蛋白激酶(stress－activated protein kinase，SAPK)和蛋白激酶p38(p38 MAPK)可被多种肥大刺激活化，但p38 kinase诱导心肌细胞出现特征性肥大反应的信号传导途径与MAPK中其他转导途径有所不同［36］。

4 运动心脏重塑的性质判断

对于大部分竞技运动员和健身爱好者而言，运动造成的心脏肥大是一种生理性的适应改变，但对于小部分人群来说，运动性心肌肥大伴随着一些诸如迷走神经张力增高，出现非窦性心动过缓、心律不齐，文氏型房室传导阻滞以及非持续性室性心动过速等心血管功能的异常改变，存在发生猝死的潜在可能［5］。有研究指出，长时间中小强度的耐力运动会造成心脏短暂的可逆性的心功失调，心肌细胞凋亡、坏死。因此，运动心脏重塑在未发生一些趋向于病理性改变之前，可以认为是一种生理性的适应改变，但其的确具有潜在的向一些心血管疾病发展的风险，尤其是力量训练导致的心脏增大，其预后往往不良，几乎不会造成心脏生理性的适应改变［13］。因此，我们认为运动性心肌肥大处于完全的生理性肥大和病理性肥大之间的灰色地带，属于严格意义的“生理改变之下、病理改变之上”［5］。

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