蔡科 孙雨

(1.上海体育学院运动科学学院; 2.上海体育学院体育休闲与艺术学院 上海 200438)

一次短暂、大强度的间歇性运动可诱导机体产生内源性保护作用,提高心肌缺血、缺氧耐受能力,并减轻缺血在灌注时对心肌造成的损伤,通过运动诱导机体产生心肌保护的现象称为运动预适应(Exercise preconditioning,EP)。通过研究发现运动预适应对心肌的保护与运动诱导心肌产生的适应性细胞保护机制有关,运动预适应是以运动代替药物在治疗过程对心肌造成损伤的弊端,有应用于临床医学的潜在价值。运动诱导机体产生适应性心肌保护存在早期和延迟性保护时相,但两者在心肌保护机制上有差异性。

1 概念及研究现状

由建立动物模型得出,运动预适应对心肌缺血再灌注损伤能产生有效的保护效应,长期有规律的适量运动对心脏具有一定保护作用。Yamashita等[1]通过研究了一次短时间的预适应效果发现事先给予缺血预处理的大鼠心肌梗死面积显著减小。Domenech等[2]在对犬的在体研究中发现,运动组缺血再灌注时心肌结构的损伤较对照组少78%和46%。Lennon等[3]对中等和大强度的运动预适应效果进行了比较研究后发现,在诱导出晚期预适应效应中心肌损伤恢复程度明显提高、心肌顿抑现象减轻但差异不显著。翟庆峰等[4]通过研究运动诱导出晚期预适应效应后发现,预适应使大鼠力竭运动时间明显延长,运动组大鼠心脏功能恢复率明显提高、心肌细胞凋亡和损伤减轻。彭峰林等[5]发现运动诱导出晚期预适应后,心肌组织中SOD和GPx的活性显著提高,心肌在缺血再灌注损伤中的抗氧化能力升高。钟旭[6]等研究得出大强度间歇运动诱导大鼠早期预适应能有效减轻异丙肾上腺素对心肌的急性损伤,降低了大鼠血清心肌肌钙蛋白I浓度,通过HE染色下观察心肌组织结构发现心肌细胞的损伤和梗死面积有明显减少。

2 运动与心肌的保护作用

从预适应保护效应机制出发,预适应可分为早期和晚期预适应,但这两者对成熟和不成熟心肌保护作用各有异同,共同的作用主要为减小缺血再灌注后心肌梗死面积、促进心肌舒张收缩功能恢复、降低心肌心律失常、防止心肌顿抑和减缓缺血心肌细胞结构损伤。

2.1 减小心肌梗死面积

Domenech等[2]在对狗的实验中发现,运动可诱导心肌产生早期和晚期预适应效应,减轻心肌在缺血再灌注时的损伤、减少心肌梗死面积。Brown等[7]以大鼠为研究对象,持续进行为期12周和20周的跑台运动,建立长期EP模型。通过研究发现,长期EP能显著减少大鼠心肌缺血再灌注损伤的心肌梗塞面积,长期EP后sarcaATP敏感钾通道蛋白表达也有所升高。

2.2 促进心肌舒张收缩功能恢复

Lennon等[3]对中等和大强度运动的预适应效果进行比较后发现,在诱导出晚期预适应效应中,中等和大强度在离体心脏缺血再灌注损伤中心输出量和心脏做功能力的恢复程度明显提高,心肌收缩功能的恢复效果明显。

2.3 降低心律失常的发生比率

Brown[7]等对大鼠的实验研究发现,对大鼠心肌组织进行预处理后可以减少缺血再灌注时室性期前收缩和心动过速、心室纤颤的发生,表明运动预适应不仅能减少缺血再灌性心律失常的发生比率,而且对缺血性心律失常的发生率产生了明显的降低作用。

2.4 减轻心肌细胞结构的损伤

研究发现[8],运动预适应是一种对心肌细胞的无损伤性保护方式,通过晚期预适应保护机制诱导机体产生缺血再灌注保护效应减轻力竭运动对心肌的急性损伤程度。运动预适应在减轻缺血再灌注后心肌死亡中发挥着重要的保护作用。

3 心肌保护作用机制

运动预适应的保护机制分为早期和晚期保护效应。研究发现运动预适应心肌保护机制可能与运动直接诱导心肌细胞产生适应性保护效应有关,这种适应性心肌保护机制可能与运动训练引起机体肾上腺素受体的介导、NO与cGMP途径作用、心肌内质网应激蛋白表达改变、降低心肌凋亡基因表达和心肌ATP敏感钾通道开放、细胞信号转导通路及其分子机制和以及一些递质产生的保护性效应有关。

3.1 运动与内皮细胞的保护机制

有学者[9]指出,运动中反复短暂缺血再灌注可作为触发因子促使内皮细胞产生低水平的自由基,自由基与一氧化氮相互作用形成中间介质,进而触发机体产生信号分子的级联反应、激活转录因子、介导“保护性蛋白”的基因表达。内皮细胞可产生内皮素作为介质起到扩微小血管作用,促使心肌毛细血管功能性开放有效的保护心肌细胞。

3.2 运动与心肌的抗氧化能力

活性氧(ROS)作为信号分子参与机体代谢调控其功能已引起了广泛关注。运动可以刺激机体产生ROS使机体处于氧化应激状态对心肌细胞产生氧化性损伤。研究得出[10],适量ROS能对心肌细胞产生一种预适应性刺激效应,通过激活氧化还原敏感信号通路激酶来调节氧化还原敏感型基因的表达,增强心肌细胞抗氧化能力。

ROS通过一系列生化反应使心肌的内环境发生进一步氧化,促使心肌细胞处于氧化应激态。EP能够引起心肌细胞轻度氧化应激态,可激活抗氧化系统,维持内环境稳定。研究发现自由基可激活G蛋白、蛋白激酶C(PKC),活化PKC可激活MAPKs(丝裂原活化蛋白激酶家族)作用于NF-kB(核因子-kB),促进细胞内超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的合成,能有效的提高心肌抗氧化能力。

3.3 运动与线粒体对Ca2+超载的耐受性

在预适应保护机制中,细胞内Ca2+需要激活经典的PKC通路,触发运动预适应信号。有学者[11]指出,心肌sarcKATP通道和mitoKATP参与了运动预适应诱导的心肌保护作用并是运动预适应信号传导通路中重要调控因子。运动预适应通过激活线粒体KATP通道可以减轻Ca2+超载,改善心肌细胞缺血再灌注时线粒体的功能达到保护心肌细胞的作用。

3.4 运动诱导心肌热休克蛋白家族表达

热休克蛋白家族(HSPs)成员是重要的分子伴侣。机体在应激状态下HSPs表达也会发生增加,能及时修复受损伤的细胞蛋白结构,维持细胞内部稳定性。研究表明[12],一次急性跑台运动结束后0.5h,大鼠心肌细胞中HSP70mRNA表达显著增加,24h后HSP蛋白含量增加更明显。通过免疫组化显示看出大鼠心肌胞浆HSP70免疫反应阳性颗粒大且密集,其蛋白表达增加并对心肌损伤恢复效果明显。

3.5 抑制心肌细胞凋亡

心肌细胞缺血再灌注时导致的细胞坏死是损伤心肌组织功能的主要原因;其主要是通过血细胞间相互作用来实现的。研究发现,血管内皮细胞释放细胞因子和氧化因子可激活中性粒细胞其与触发因子介导细胞凋亡有关。Domenech等[2]和Hoshida等[11]研究表明心肌运动预适应在早期和延迟保护时相均可抑制和减少心肌细胞的凋亡。

3.6 内质网应激蛋白与运动性心肌保护作用

内质网在调控蛋白质折叠、钙稳态和应激反应中均发挥着重要作用。某些蛋白表达过多易导致内质网内错误和未折叠、蛋白质聚集、钙稳态失衡,出现内质网应激(ERS)状态。Martindale等[12]发现心肌缺血再灌注会激活未折叠蛋白,形成活化转录因子6引起一些蛋白表达增加,降低缺血再灌注所引起的心肌坏死和细胞凋亡等。Murlasits等[13]证实,短时间的运动训练不能增加内质网应激蛋白,短时间运动性心肌保护作用与内质网适应可能没有联系性,值得进一步研究。

4 结语与展望

运动引起的缺血、缺氧所致的心肌损伤机制十分复杂,从研究腺苷到细胞信号传导通路、诱导机体产生内源性保护性蛋白机制等学说都阐述了这一点。随着相关学科的发展,运动预适应机制的研究逐渐向分子水平进展。其研究机制在预防心肌梗死方面的作用已得到扩大并部分被应用于临床医学实践;掌握不同运动强度对心脏保护的规律,对指导运动员进行合理、有效、安全的训练有重要意义。

[1]Yamashita N,Hoshida S,Otsu K,et al.Exercise Provides Direct Biphasic Cardioprotection Via Manganese Superoxide Dismutase Activation[J].Exp Med,1999,189(11):1699-1706.

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[4]翟庆峰,刘洪涛,王天辉.运动预适应对大鼠心肌相对缺血再灌注损伤的延迟保护作用[J].中华劳动卫生职业病杂志,2005(1):42-45.

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