替比夫定和拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的Meta分析

2014-11-13吴岩韩璐原永芳

中国医药导报 2014年28期

吴岩++++++韩璐++++++原永芳

[摘要] 目的比较替比夫定和拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的效果。方法检索Cochrane library、Pubmed、EMBASE、Web of Science、中国科技期刊（维普）数据库、中国期刊网（CNKI）数据库、万方数据库中替比夫定和拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的随机对照研究文献，检索时间截至2013年12月1日。通过Meta分析法比较替比夫定和拉米夫定的疗效。结果共5项随机对照研究符合纳入标准。Meta分析结果显示：替比夫定组的ALT复常率、HBV DNA低于检测下限比例、HBeAg转阴率、HBeAg血清学转换、治疗应答率分别为74.2%、63.7%、36.6%、29.7%、68.6%，拉米夫定组分别为63.7%、42.9%、28.6%、23.8%、52.1%，替比夫定组各指标均优于拉米夫定组，且差异均有统计学意义（均P < 0.05）。结论替比夫定比拉米夫定具有更强的抑制乙肝病毒复制的作用，治疗慢性乙型肝炎的效果比拉米夫定更好。

[关键词] 慢性乙型肝炎；替比夫定；拉米夫定；Meta分析

[中图分类号] R512.62 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）10（a）-0011-04

Meta-analysis of Telbivudine and Lamivudine in the treatment of chronic hepatitis B

WU Yan HAN Lu YUAN Yongfang

Department of Pharmacy， the Third People's Hospital Affiliate to School of Medicine， Shanghai Jiaotong University， Shanghai 201999， China

[Abstract] Objective To evaluate the effect of Telbivudine and Lamivudine in the treatment of patients with chronic hepatitis B. Methods Search Cochrane library， Pubmed， EMBASE， Web of Science， China Scientific Journal Database， CNKI database， Wanfang database， literatures of randomized controlled study on Telbivudine and Lamivudine in the treatment of chronic hepatitis B， the search ended in December 1， 2013. Statistical analysis was performed by Meta-analysis to analyze the treatment effect of Telbivudine and Lamivudine. Results 5 randomized controlled trials met the inclusion and exclusion criteria. Meta-analysis showed that patients in Telbivudine group had higher rates of ALT normalization （74.2%）， lowering of HBV DNA to undetectable levels （63.7%）， loss of HBeAg （36.6%）， HBeAg seroconversion （29.7%）， and therapeutic response （68.6%） as compared with those in Lamivudine group （63.7%， 42.9%， 28.6%， 23.8%， 52.1% respectively）， the differences between the two group were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Telbivudine shows a better effect than Lamivudine in the treatment of chronic hepatitis B.

[Key words] Chronic hepatitis B； Telbivudine； Lamivudine； Meta-analysis

乙型肝炎与肺结核和艾滋病并列世界上最常见的传染病，占全球导致死亡的第10位。我国是乙型肝炎的高发区，乙型肝炎表面抗原阳性率高达9.75%，约为1.2亿人，占全球的1/3；其中约1/4将发展为慢性肝病，部分患者可发展为肝硬化，甚至演变为肝癌[1-3]。然而，对于乙型肝炎的治疗尚无特效药物。拉米夫定是应用最早、最广泛的核苷类似物，但其不足之处是容易引起HBV病毒发生变异，产生耐药性[4]。替比夫定是继拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦后又一种新的用于治疗慢性乙型肝炎的口服抗病毒核苷类药物，体内外试验均证实其具有快速、强效的抗乙肝病毒作用，且无致癌、致畸及致突变性，对妊娠影响小[5]。在《亚太慢性乙型肝炎治疗指南》中，替比夫定被推荐为慢性乙型肝炎初治患者一线用药和阻断母婴传播用药。本研究旨在以拉米夫定为对照，采用Meta分析的方法，评价替比夫定治疗慢性乙型肝炎的临床效果，为临床用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

通过计算机检索Cochrane library、Pubmed、EMBASE、Web of Science、中国科技期刊（维普）数据库、中国期刊网（CNKI）数据库、万方数据库，英文检索词包括Telbivudine、Lamivudine、randomized controlled trial、chronic hepatitis B；中文检索词包括替比夫定、拉米夫定、随机对照、慢性乙型肝炎。检索2013年12月1日以前公开发表的英文和中文文献。

1.2 纳入与排除标准

纳入同时符合以下所有条件的文献：①研究对象：慢性乙型肝炎患者，至少6个月持续HBsAg阳性，血清HBV DNA呈阳性，6个月内未接受过其他抗病毒治疗；②干预措施：研究组单用替比夫定，对照组单用拉米夫定；③结局指标：ALT复常率、血清HBV DNA低于检测下限、HBeAg转阴率、HBeAg血清转换率、治疗应答；④研究类型：随机对照临床研究。

排除存在下列任何情况的研究：①研究对象：同时感染人类免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）者；其他肝病如酒精性、自身免疫性、胆汁淤积性肝病或肝癌以及肝移植患者；失代偿性肝病者（如食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病等）；②研究类型：综述、短篇报道、自身对照试验。

1.3 文献质量评价

由两名研究人员独立进行文献检索、筛选，并对选出文献进行Jadad评分[6]。①随机实验；②采用计算机产生的随机数字或类似方法；③双盲实验；④采用了完全一致的安慰剂片或类似方法；⑤描述了撤除或退出的数目和理由。每点1分，总分≥3分为高质量文献。

1.4 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.1软件进行统计分析。疗效分析统计量为相对危险度（relative risk，RR），记录95%可信区间（confidence interval，CI）；检验各研究间的异质性，并绘制森林图，当异质性检验结果提示各研究间无异质性时，采用固定效应模型；反之则采用随机效应模型；以P < 0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献信息提取

共检索到英文文献14篇，中文文献13篇。经筛选和评分后，共纳入5篇符合标准的文献[7-11]，其中，中文文献2篇，英文文献3篇，Jadad评分均≥3分，文献质量较高。剔除文献的原因包括：不符合纳入排除标准，Jadad评分<3分以及重复的文献。纳入的文献基本情况见表1。

2.2 替比夫定与拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的效果比较

2.2.1 ALT复常率 ALT复常定义为血清中ALT水平恢复到正常范围内，即<40 U/L。异质性检验结果显示，纳入的5项研究间无明显异质性（P = 0.29），因此采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，替比夫定组ALT复常率（74.2%）明显高于拉米夫定组（63.7%），差异有高度统计学意义（RR = 1.16，95%CI：1.09～1.23，P < 0.01），见图1。

2.2.2 血清HBV DNA低于检测下限血清HBV DNA低于检测下限定义为血清PCR法检测HBV DNA<300拷贝/mL或者<500拷贝/mL。异质性检验结果显示，纳入的5项研究间无明显异质性（P = 0.86），因此采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，替比夫定组血清HBV DNA低于检测下限比例（63.7%）明显高于拉米夫定组（42.9%），并且差异有高度统计学意义（RR = 1.49，95%CI：1.36～1.63，P < 0.001），见图2。

2.2.3 HBeAg转阴率 HBeAg转阴定义为血清中HBeAg消失。异质性检验结果显示，纳入的4项研究间无明显异质性（P = 0.41），因此采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，替比夫定组HBeAg转阴率（36.6%）明显高于拉米夫定组（28.6%），且差异有高度统计学意义（RR = 1.28，95%CI：1.09～1.50，P < 0.01），见图3。

图3 替比夫定组与拉米夫定组HBeAg转阴率比较

2.2.4 HBeAg血清转换率 HBeAg血清转换定义为血清中HBeAg消失，并且产生了HBeAb。异质性检验结果显示，纳入的4项研究间无明显异质性（P=0.81），因此采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，替比夫定组HBeAg血清转换率（29.7%）明显高于拉米夫定组（23.8%），且差异有统计学意义（RR=1.25， 95%CI：1.04～1.50，P = 0.02），见图4。

图4 替比夫定组与拉米夫定组HBeAg血清转换率比较

2.2.5 治疗应答治疗应答定义为患者用药后出现HBeAg转阴、抗HBe转阳、HBV DNA转阴、转氨酶复常。异质性检验结果显示，纳入的3项研究间无明显异质性（P = 0.14），因此采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，替比夫定组治疗应答率（68.6%）明显高于拉米夫定组（52.1%），并且差异有高度统计学意义（RR = 1.31，95%CI：1.21～1.42，P < 0.01），见图5。

图5 替比夫定组与拉米夫定组治疗应答比较

3 讨论

慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死和肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝癌和其他并发症的发生，从而改善生活质量。目前全球公认的有效抗病毒药物共有两大类：干扰素和核苷（酸）类药物[2]。干扰素禁忌证和不良反应比较多，并且为注射剂，因此限制了其临床应用。在已有的核苷（酸）类似物中，替比夫定同时提供快速、强效的HBV-DNA抑制和高HBeAg血清学转换双达标[12]，并且是唯一被美国FDA批准的妊娠安全性分类B级的核苷类似物（其他均为C级）[13]。

本研究通过制订严格的纳入和排除标准，并选择质量比较高的文献进行Meta分析，旨在评价替比夫定治疗慢性乙型肝炎的临床效果。研究结果显示：替比夫定在ALT复常率、血清HBV DNA低于检测下限、HBeAg转阴率、HBeAg血清转换率、治疗应答5个指标方面均优于拉米夫定，并且差异有统计学意义（P < 0.05），提示替比夫定治疗慢性乙型肝炎的效果明显较拉米夫定好。由于本研究中国患者所占比例稍高，因此更适用于国内人群。

本研究也存在一些局限性，比如纳入的文献数不够多，仅5篇；患者例数比较少，共1817例；纳入的文献中药物治疗剂量和治疗时间不完全一致等。纳入文献的内部真实性用Jadad评分标准来评价，评价结果可能会因为文献提供信息不完整或表达不清楚等原因造成偏倚。由于替比夫定上市时间比较短，目前对于其疗效观察的高质量文献并不多，因此期待更多高质量、大样本、长疗程的临床随机对照研究，来评价替比夫定治疗慢性乙型肝炎的效果，以获得更加有意义的循证医学证据。

[参考文献]

[1] Alberti A，Brunetto MR，Colombo M，et al. Recent progress and newtrends in the treatment of hepatitis B[J]. J Med Virol，2002，67：458-462.

[2] 中华医学会肝病学分会，中华医学会传染病与寄生虫病分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].中华传染病杂志，2005，23（6）：435-441.

[3] Zhang KY，Imazeki F，Fukai K，et al. Analysis of the complete hepatitis B virus genome in patients with genotype C chronic hepatitis and hepatocellular carcinoma [J]. Cancer Sci，2007，98（12）：1921-1929.

[4] Lai CL，Dienstag J，Schiff E，et al. Prevalence and clinical correlates of YMDD variants during lamivudine therapy for patients with chronic hepatitis B [J]. Clin Infect Dis，2003， 36（6）：687-696.

[5] Liaw YF，Leung N，Kao JH，et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B：a 2008 update [J]. Hepatol Int，2008，2（3）：263-283.

[6] Jadad AR，Morre A，Carroll D，et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary [J]. Control Clin Trial，1996，17：1.

[7] Jia JD，Hou JL，Yin YK，et al. Two-year results of a randomized，phase Ⅲ comparative trial of telbivudine versus lamivudine in Chinese patients [J]. Hepatol Int，2014，8：72-82.

[8] Lai CL，Leung N，Teo EK，et al. A 1-year trial of telbivudine， lamivudine，and the combination in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B [J]. Gastroenterology，2005，129（2）：528-536.

[9] Liaw YF，Gane E，Leung N，et al. 2-year GLOBE trial results： telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B [J]. Gastroenterology，2009，136（2）：486-495.

[10] 李蔚莉，马秀云，吴璐，等.替比夫定与拉米夫定长期治疗慢性乙型肝炎患者疗效与安全性的随机对照研究[J].药物不良反应杂志，2010，12（2）：77-82.

[11] 金清龙，王崇，闫红青，等.乙型肝炎抗病毒治疗中拉米夫定及替比夫定对血清生化学和病毒学及肝脏组织学的影响[J].中国全科医学，2010，13（36）：4069-4071.

[12] 潘成，杨帆，刘奇，等.替比夫定治疗慢性乙型肝炎的应用[J].中华流行病学杂志，2012，2（3）：85-115.

[13] 谢忠侠.替比夫定治疗慢性乙型肝炎的临床研究[J].中华实验和临床感染病杂志：电子版，2010，4（3）：35-37.

（收稿日期：2014-06-05 本文编辑：程铭）