曾海萍，黄 健，李珂佳 ，班立丽，钟娅莉

(1．昆明医科大学第二附属医院药学部，云南 昆明 650101;2．昆明医科大学海源学院，云南 昆明 650101)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种慢性炎症性疾病，炎症主要累及气道、肺实质及肺血管[1]，临床表现为咳嗽、咳痰和呼吸困难，慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)是指其急性起病的过程。近年来的研究表明，糖皮质激素类药物通过减轻气道黏膜的炎症、水肿及分泌亢进、增强β2受体激动剂的敏感性、降低气道高反应性、减少气流受限和推迟并发症产生来降低AECOPD患者的住院时间和减轻患者的症状[2]。但目前糖皮质激素治疗AECOPD在给药剂量、剂型、疗程、用药指征方面仍存在一定争议，本研究中对昆明医科大学第二附属医院糖皮质激素在AECOPD全身应用的合理性进行评价，为临床安全、合理用药提供依据。

1 资料与方法

1．1 资料来源

查阅该院2012年1月至6月出院诊断为AECOPD患者病历档案529份，选取其中全身应用糖皮质激素类药物的病历214份作为原始资料。纳入标准:确诊为AECOPD且全身使用糖皮质激素类药物。排除标准:使用了糖皮质激素，但未确诊为AECOPD;确诊为AECOPD，但未全身使用糖皮质激素类药物。

1．2 评价方法

采用回顾性调查法并按照统一的表格，对每例全身应用糖皮质激素类药物患者的住院号、性别、年龄、临床诊断，糖皮质激素的名称、剂量、给药途径、给药频次、合并用药、用药起止时间、用药目的等情况认真记录，汇总后利用Excel软件(2010年版)对相关数据进行统计和分析。

1．3 评价标准

以卫生部《慢性阻塞性肺疾病的诊断、治疗与预防的全球策略2011版》[3]《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》《北京市医疗机构处方专项点评指南(试行)》等作为糖皮质激素类药物在AECOPD中全身用药合理性的评价标准。

2 结果与分析

2．1 统计结果

2．1．1 一般情况

2012年1月至6月，诊断为AECOPD的住院患者529例，使用糖皮质激素类药物治疗的292例，占55．20%，全身用药者达214例，占住院患者总数的40．45%，占使用糖皮质激素类药物患者人数的73．29%。214例患者中，男180例，占84．11%，女34例，占 15．89%;年龄最大 92 岁，最小 50 岁，平均(73．26 ±7．98)岁，其分布见表1。其中呼吸科病例超过90%。

表1 慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者年龄分布(n=214)

2．1．2 糖皮质激素类药物使用情况

药物的使用品种一般与医院的用药目录有相关性，214例全身应用糖皮质激素类药物的AECOPD患者中，单药治疗使用糖皮质激素类药物共4种，使用情况见表2。

表2 糖皮质激素类药物使用情况(n=214)

214例患者中，甲泼尼龙琥珀酸钠注射剂单次剂量为40～80 mg/d，平均治疗(3．07±2．48)d;醋酸泼尼松片单次剂量为5～40mg/d，初始剂量为 30mg的平均治疗天数为(11．84±4．34)d，初始剂量为20 mg的平均治疗天数为(11．09±3．13)d;氢化泼尼松注射剂单次剂量为 40～50 mg/d，平均治疗(3．21±1．42)d;地塞米松磷酸钠注射液单次剂量为5～10 mg/d，均为患者症状加重临时加用。

在更换全身糖皮质激素类药物治疗的病例中，40mg甲泼尼龙琥珀酸钠注射剂改为30mg醋酸泼尼松片平均治疗(12．16±3．38)d，或改为20 mg醋酸泼尼松片的平均治疗天数为(12．83±2．40)d，或改为10 mg醋酸泼尼松片平均治疗天数为(7．17±0．98)d;50 mg氢化泼尼松注射剂改为30 mg醋酸泼尼松片的疗程为11 d，改为10 mg醋酸泼尼松片平均治疗天数为8 d;30 mg醋酸泼尼松片改为40 mg甲泼尼龙琥珀酸钠注射剂再改为30 mg醋酸泼尼松片平均治疗天数为(15±2)d。

2．2 分析

2．2．1 发病情况

正常情况下随着年龄的增长，肺容积和气流可能受到影响，从而某些老年人有可能被诊断为轻度COPD，相反，年龄小于45岁的成人有可能导致COPD的诊断不足[4]。COPD的发病与吸烟、饮酒均有相关性[5]，故AECOPD多发于老年男性。该院2012年1月至6月诊断为AECOPD的529例病例中有214例使用了全身糖皮质激素进行治疗，男女比例大约为5∶1，平均年龄为(73．26±7．98)岁，与文献[6]报道的男女比例、高发年龄相一致。

2．2．2 用药指征

《慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略(2011年修订版)》[4]中提到，当COPD患者处于急性加重期时可选用全身糖皮质激素进行治疗。若患者1秒钟用力呼气量占预计值的百分比(FEV1%)＜50%时，除支气管扩张药外，可考虑加用全身糖皮质激素[3]。但COPD患者可由多种因素如咳嗽、咳痰、喘息症状加重、当前的治疗无效、上呼吸道感染、气管支气管感染等[4]导致病情急性加重，故需针对患者急性发作时的具体情况慎重选用全身糖皮质激素类药物。

2．2．3 剂型及品种

我院214例AECOPD患者使用的全身糖皮质激素类药物有4种，分别是甲泼尼龙琥珀酸钠注射剂、醋酸泼尼松片、氢化泼尼松注射剂和地塞米松磷酸钠注射液。

糖皮质激素类药物分为短效、中效和长效3类，甲泼尼龙琥珀酸钠、醋酸泼尼松和氢化泼尼松均属中效糖皮质激素，与长效糖皮质激素相比可迅速地渗透到靶器官，减少突然停药带来的不良反应[7]，并且甲泼尼龙琥珀酸钠对肾上腺垂体抑制作用小，还可不经过肝脏代谢而直接发挥作用[8]，故临床上大多选择中效糖皮质激素类药物对AECOPD患者进行治疗。而长效的地塞米松相对中效的糖皮质激素类药物起效慢，半衰期较长，并且对下丘脑-肾上腺-垂体轴(HAP)的抑制较严重，COPD为不可逆的气流受限，存在结构组织改变，在治疗上推荐长期小剂量吸入糖皮质激素的抗炎治疗(A级推荐)，故不适宜于长疗程的用药，临床一般作为临时性用药[9]。

同时有研究表明，急重症时使用甲泼尼龙琥珀酸钠对患者呼吸困难减轻、哮鸣音消失时间、咳痰、咳喘好转等都优于地塞米松磷酸钠注射剂[6]，并且甲泼尼龙琥珀酸钠可迅速达到较高的血药浓度，起效快，且不良反应很小，患者一般可耐受，特别适用于危重患者[8]。而本研究中全身使用糖皮质激素的214例病例中有7例患者在急重症时使用了地塞米松磷酸钠注射剂。由于地塞米松起效慢，不利于患者的抢救，故建议临床医生在患者急重症时可考虑选择甲泼尼龙琥珀酸钠进行治疗。

2．2．4 给药剂量

虽然糖皮质激素类药物作为经验用药治疗COPD已得到广泛应用，但尚未确定治疗的理想剂量和疗程。《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》推荐糖皮质激素类药物在AECOPD中醋酸泼尼松片的剂量为20～40 mg/d，甲泼尼龙琥珀酸钠注射剂的剂量为40 mg/d。有文献建议每6 h给125 mg甲泼尼龙琥珀酸钠注射剂4～7 d后每日1次给60 mg醋酸泼尼松片，以后逐渐减量至10 mg或20 mg维持，持续治疗2～8周[10]。由于国人体形偏小，激素的初始剂量为甲泼尼龙琥珀酸钠每次60 mg，每6 h给1次，醋酸泼尼松片40 mg/d，每日1次，也取得类似效果。可见，甲泼尼龙琥珀酸钠在AECOPD的初始最大日剂量可达到240 mg/d。

在调查病例中，甲泼尼龙琥珀酸钠注射剂的用量多数为40 mg/d，有6例患者咳嗽、咳痰、喘息较为明显，选用80 mg甲泼尼龙琥珀酸钠进行治疗，患者症状有所改善，次日停药后改为吸入性糖皮质激素治疗。

有研究表明，高剂量(＞500 mg)激素可降低AECOPD 3个月以内的治疗失败率，但对远期(6个月)效果不明显。糖皮质激素常见的不良反应如精神症状、骨质疏松、高血糖、高血压均具有剂量或疗程依赖性，故提示高剂量糖皮质激素预示着患者要承担更高的风险，使用其推荐剂量可以使患者承担的风险降低[11]。

2．2．5 用药疗程

《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》中对于用药疗程指出:口服醋酸泼尼松5～10 d后减量停药;静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠注射剂2～5 d后改为口服逐渐减量。而文献中对糖皮质激素类药物停药分为2种情况:无糖皮质激素类药物依赖倾向者，可在短期(＜2周)[8]内停药;有糖皮质激素类药物依赖倾向者应延长给药时间，恢复机体的适应证后改为口服给药，并逐步减量。

在调查中，单独使用中效糖皮质激素的甲泼尼龙琥珀酸钠和氢化泼尼松的94例病例疗程都是在2周内且直接停药，其中最长的用药疗程是12 d，最短的为1 d;在口服醋酸泼尼松的111份病例中有101例是逐渐减量停药，其用药疗程超过2周;有10例病例为直接停药，疗程都在2周之内，使用剂量是小剂量糖皮质激素。还有49例采用静脉改口服给药的序贯疗法进行治疗，与评价标准一致，减少了不良反应的发生。

有研究表明，糖皮质激素类药物治疗AECOPD的8周方案和2周方案具有同样的临床效果[12]，但治疗8周出现严重感染的患者比率明显高于治疗2周的患者[11]，提示临床医生延长给药时间不但不能增加疗效，反而会增加不良反应发生的概率。

2．2．6 不良反应

糖皮质激素类药物因其抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制作用，在临床各科多种疾病的诊断和治疗上广泛使用。但同时也存在着蛋白质代谢紊乱、电解质紊乱、糖代谢紊乱所致的糖尿病、库欣综合征(向心性肥胖、满月脸、水牛背等)、消化系统并发症(溃疡病、肠道出血等)[13]等不良反应。

214例病例中，有207例病情好转出院，有7例治疗无效死亡。此7例患者合并有严重基础疾病，其中1例为心源性猝死，2例为严重的肺部感染导致的死亡。患者使用糖皮质激素类药物时间较短，且合并用药复杂，故不考虑此7例患者的死亡与糖皮质激素类药物的不良反应相关。

在所调查的214例病例中，医生均对患者的电解质水平、血糖、消化道症状、感染及血压等情况进行了不同程度的监测。其中149例患者的血糖升高，排除11例糖尿病和39例餐后血糖升高患者仍有99例血样出现升高情况，考虑可能与糖皮质激素类药物的使用有关。有4例出现大便隐血阳性，有34例患者痰中培养出白色假丝酵母菌，排除确诊为高血压的患者仍有6例出现血压升高。

3 讨论

COPD是一种全球范围内主要的慢性疾病和死亡原因，目前已居全球致死原因的第4位，预计到2020年，COPD将成为世界范围内第3位致死原因[3]。COPD是以进行性和不完全可逆性气流受限为特征的慢性炎症性疾病，糖皮质激素具有多环节抗炎作用[2]，可以明显改善AECOPD患者的临床症状[14]。尽管《慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略》及相关指南对AECOPD糖皮质激素的应用作了较明确的推荐，但针对糖皮质激素治疗AECOPD的剂量、疗程尚有争议，还有待进一步研究[15]。

该院AECODP住院患者全身糖皮质激素类药物应用基本合理，但也存在静脉给药时间较长的问题，需提醒临床医生根据病情及时调整糖皮质激素给药方案，延长静脉给药时间与吸入性给药相比并不能增加疗效，反而会增加全身不良反应的发生，应加以规范。同时，医生对于无高血压、糖尿病等基础疾病但使用全身糖皮质激素患者，缺乏对用药患者血糖、血小板、骨密度等指标的必要监测，无法在患者出现不良反应的早期及时纠正，可能会延误治疗时机。因此，全身糖皮质激素类药物在AECOPD治疗过程中，在药物选择、给药剂量、用药疗程及不良反应监测方面需要权衡其疗效及安全性，使患者在治疗上得到最大受益的同时也最大程度地减少不良反应的发生，进一步提高糖皮质激素类药物在临床应用的合理性。

[1]刘 颖，于振香，赵自然，等．雾化吸入糖皮质激素治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的疗效[J]．中国老年学杂志，2011，31(21):4 097-4 099．

[2]徐少华，王 伟，王 晖，等．全身短期应用糖皮质激素治疗加重期慢性阻塞性肺疾病气道炎性细胞因子的产生[J]．现代免疫学，2005，25(4):330-332．

[3]Rabe KF，Hurd S，Anzueto A，et al．Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease:GOLD ex-ecutive summary[J]．Am J Respir Crit Care Med，2007，176(6):532-555．

[4]柳 涛，蔡柏蔷．慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略(2011年修订版)介绍[J]．中国呼吸与危重监护杂志，2012，11(1):1-11．

[5]沈 涛，张庆祥，陈宪海．慢性阻塞性肺疾病急性期辨证分型临床流行病学研究[J]．山东中医杂志，2011，30(2):82-84．

[6]赵庆玲．甲基强地松龙与地塞米松治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的疗效对比研究[J]．实用心脑肺血管病杂志，2012，20(10):1 594-1 595．

[7]陈菲菲．我院中心药房2011年糖皮质激素类药物应用情况分析[J]．海峡药学，2012，24(9):226-228．

[8]熊汉忠，张福瑜．甲泼尼龙与地塞米松治疗过敏性休克疗效比较[J]．河北医药，2012，34(17):2 588-2 589．

[9]赵 杰．267例住院患者糖皮质激素应用调查分析[J]．中国现代应用药学，2011，28(12):1 141-1 144．

[10]尹代江，舒 娴．糖皮质激素在慢性阻塞性肺病加重期的应用价值[J]．临床荟萃，2004，19(6):334-335．

[11]王淑云，苏长海．糖皮质激素在COPD急性加重期给药方案探讨[J]．中国药师，2009，12(6):806-808．

[12]元英红．125例慢性阻塞性肺疾病急性加重期住院患者用药情况分析[J]．药物与临床，2010，17(35):58-59．

[13]黄 炎．长期应用糖皮质激素的毒副作用[J]．中国实用儿科杂志，2000，15(1):15-17．

[14]艾 伟．吸入及静脉糖皮质激素在慢性阻塞性肺疾病急性加重期的疗效观察[J]．临床论坛，2012，14(23):57．

[15]董 荣，曲 彦．慢性阻塞性肺疾病急性加重期的激素治疗[J]．临床药物治疗杂志，2012，10(5):42-46．