陶金好 陈伟明 胡静 贺骏 马健 陆铸今 陆国平

(复旦大学附属儿科医院重症医学科，上海 201102)

目前，对儿童急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)比较公认的定义为:无已知慢性肝病的患儿出现严重的以急性肝功能受损为主的多系统紊乱，伴或不伴与肝细胞坏死有关的脑病［1］。急性肝衰竭患者如不进行肝移植，其病死率可达70%［2］。人工肝是目前治疗ALF的重要手段之一。该方法通过血液净化技术清除各种有害物质，代偿肝脏相应的功能，并在维持内环境稳定的情况下，使肝细胞得以再生，直至自体肝脏功能恢复或有条件进行肝移植。人工肝在成人ALF中的应用研究较多，而在儿童ALF中的应用较少，目前尚无统一的治疗方案。本研究探讨了非生物型人工肝在儿童ALF治疗中的应用，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2008年8月—2013年7月复旦大学附属儿科医院收治的ALF患儿47例，符合ALF的诊断标准［1，3］，其中17例患儿采用常规内科综合治疗(对照组)，30例患儿在常规内科综合治疗基础上采用非生物型人工肝治疗(研究组)。对照组中，男性11例，女性6例;年龄1个月～12岁，中位年龄9个月;病程2～21 d，平均病程9 d。研究组中，男性21例，女性9例;年龄4个月～13岁，中位年龄13.5个月;病程1～23 d，平均病程9 d。2组患儿性别、年龄、病程差异无统计学意义(P＞0.05)。入院后结合患儿的临床特点，进行肝炎病毒筛查，TORCH，EB病毒抗体、EB病毒DNA、自身性免疫肝炎、血尿串联质谱、铜蓝蛋白的检测，毒物鉴定等，部分患者行肝穿刺活体组织检查。通过电话随访患儿出院后3个月内的生存情况。

1.2 治疗方法

1.2.1 常规内科综合治疗 采取保护肝细胞、促进肝细胞再生、改善微循环、调节微生态和免疫状态、加强全身支持、监护和维护脏器功能、防治并发症等治疗措施。

1.2.2 非生物型人工肝治疗 采用Prsimaflex型血液净化机(瑞典金宝公司)治疗。经患儿股静脉或颈内静脉置入双腔透析导管(根据体质量选择管径，一般为6～11 F)，治疗前用肝素盐水或血浆预冲管路及滤器;治疗初期采用0～10 U/(kg·h)肝素维持患儿凝血功能，并每小时监测1次活化凝血时间(activated clotting time，ACT)，根据ACT调整肝素维持量。治疗前后监测血常规、凝血功能、肝肾功能、电解质、血气、血糖。血浆置换采用新鲜冰冻血浆、白蛋白(albumin，ALB)。根据患儿红细胞压积(hematocrit，HCT)及体质量计算血浆容量:血浆容量=(1－HCT)×体质量(kg)×1000/13。每次置换量为1.5～2倍血浆容量，设置血流速度为3～5 mL/(kg·min)，治疗2～3 h，置换前给予地塞米松及葡萄糖酸钙预防过敏反应。连续静–静脉血液滤过(+透析)治疗(置换液采用改良Port配方，透析液采用腹膜透析液)。血液灌流设置血流速度3～5 mL/(kg·min)，透析和滤过速度 35～45 mL/(kg·h)，超滤速度 0～5 mL/(kg·h)，治疗 2～3 h。双重血浆置换设置血流速度3～5 mL/(kg·min)，血浆泵速度为血流速度的25%，血浆成份分离泵速度约为血浆泵速度的20%，完成后补充ALB。

1.3 观察指标 比较研究组患儿治疗前后血清总胆红素(total bilirubin，TBIL)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、凝血酶原活度(prothrombin time activity，PTA)、国际化标准比值(international normalized ratio，INR)、ALB 等指标，以及2组患儿的病死率。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件进行统计分析，正态分布的计量资料采用表示，非正态分布的计量资料采用P50(P25，P75)表示，分别采用配对t检验、Wilcoxon符号等级检验进行治疗前后的比较。计数资料采用率表示，采用卡方检验进行比较，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 年龄特征及病因分析 47例ALF患儿中≤1岁患儿23例、1～3岁10例、≥3岁14例。≤1岁患儿病因不明10例(43.48%)，巨细胞病毒感染7例(30.43%)，EB 病毒感染3 例(13.04%)，肠道病毒感染2例(8.7%)，细菌感染1例(4.35%)。1～3岁患儿病因不明 2例(20%)，EBV感染 4例(40%)，巨细胞病毒感染、线粒体肌病、瑞氏综合征、药物性肝衰竭各1例(10%)。≥3岁患儿病因不明4例(28.57%)，肝豆状核变性、瑞氏综合征、药物性肝衰竭各2例(14.29%)，巨细胞病毒感染、肠道病毒感染、菌菇中毒、糖原累积病例各1例(7.14%)。47例患者中不明原因 ALF共 16例(34%)。

2.2 病情转归 47例ALF患儿住院期间好转17例，病死21例，自主出院9例。出院后3个月内，好转病例均存活，自主出院的9例患儿均病死。病死的30例(63.8%)患儿中，研究组17例，对照组13例，2组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.3 研究组治疗前后血生化及凝血功能指标的比较 研究组30例患儿共进行血浆置换治疗60次，连续静–静脉血液滤过(+透析)治疗28次，双重血浆置换治疗1次，血液灌流治疗1次。治疗后血生化及凝血功能指标均较治疗前改善(P＜0.05)，见表1。

表1 研究组治疗前后血生化及凝血功能指标比较()

表1 研究组治疗前后血生化及凝血功能指标比较()

注:与治疗前比较，1)P ＜0.05，2)P ＜0.01

2.4 不良反应 血浆置换治疗过程中常规补充钙剂和激素，患儿出现3次轻度过敏反应，未出现溶血、出血、休克、肢体麻木、抽搐等反应。连续静–静脉血液滤过(+透析)治疗过程中，出现2次堵膜，6次血管通路穿刺点渗血，皆发生在人工肝治疗开展初期，经及时处理后未影响继续治疗。

3 讨 论

ALF是由各种因素引起的肝细胞的严重损害，导致其合成、解毒以及生物转化等功能发生严重障碍，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病、腹水为主要表现的临床综合征。ALF的发生机制尚不清楚，其预后差，病死率高，本研究中47例患儿入院后虽经积极治疗，病死率仍达63.8%。

儿童ALF发病率与年龄有关，本研究中≤1岁的患儿多于≥3岁的患儿，与国外的报道［4］一致。此外，儿童ALF的病因也与年龄相关。在欧美地区，婴幼儿ALF的病因以代谢性疾病为主，而大龄儿童以病毒感染、药物、自身免疫性肝炎为主［8-10］。本研究中不同年龄患儿的病因构成与上述研究基本一致。但仍有18% ～74%ALF病因不明［4-7］。本研究34.0%患儿ALF病因不明，可能与目前对婴幼儿ALF的诊断手段有限有关，如大部分遗传代谢性疾病未能被明确诊断。由巨细胞病毒感染引起的ALF位列已知病因的第1位，因此，巨细胞病毒感染的预防和阻断是婴儿ALF内科治疗的关键之一。

人工肝支持系统分为生物型、非生物型和混合型。非生物型人工肝有多种血液净化方式，包括血液透析、血液滤过、血液灌流、血浆置换、血液透析滤过、连续性肾替代治疗、血液透析吸附系统以及分子吸附再循环系统等。目前，非生物型人工肝是治疗ALF最常用的模式［11］，在成人ALF治疗中被广泛应用，疗效已得到肯定［12-14］。目前，对儿童ALF尚无统一的治疗方案。本研究结合患儿病情及病理生理特点，采用以血浆置换为基础的治疗方案，对于生命体征较稳定的ALF患儿，应用单纯血浆置换或血浆置换联合血液灌流;对于肝肾综合征、严重水电解质紊乱及酸碱平衡失调等患儿，应用血浆置换联合血液滤过(+透析)治疗方案。研究组患儿经人工肝治疗后TBIL水平明显下降，但再次复查时略有回升，尤其在预后差的患儿中更明显，这可能与人工肝治疗仅将血液中的胆红素有效清除，而血管外的组织间隙中的胆红素不能被迅速清除，且受损的肝细胞功能不能完全恢复有关。同时，人工肝治疗后凝血指标虽有改善，但几天后复查明显下降，预后差的患儿更明显，这是因为血浆置换给予外源性的凝血因子，而由于肝细胞的大面积坏死造成内源性凝血因子的合成减少，提示一次人工肝治疗的作用有限且短暂，需反复、多种方式应用。

此外，本研究发现，研究组患儿病死率低于对照组，但差异无统计学意义，可能与样本数较少有关，也可能与非人工肝替代治疗的局限性有关，或与人工肝治疗的次数和组合方式有关。在目前肝移植不能有效开展的情况下，对于肝功能损伤严重、需要进行肝移植治疗的患儿或有可能通过非手术治疗恢复肝功能的患儿，人工肝是非常有效的辅助治疗方法。

综上所述，非生物型人工肝是一种治疗儿童ALF的有效方法，可改善患儿生化指标、凝血功能及预后。因本研究仅采用了回顾分析的方法，且样本较少，因此尚存在一定的局限性，对于非生物型人工肝治疗的更好的模式、最佳频次、组合方式等，尚有待进一步研究和总结。

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