周益毅 综 述 徐仁伵 审 校

(南昌大学第一附属医院神经科，江西 南昌 330006)

肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种以上、下运动元神经受损为特征性表现的成年人起病的神经退行性疾病，其导致进行性肌无力和萎缩，并最终导致患者在发病3～5年后死亡。其中约有5%～10%的ALS患者具有家族遗传史，被称为家族型ALS(FALS)，其余90%～95%被称为散发性ALS(SALS)。目前认为多种通路例如氧化应激、蛋白质的错误折叠和聚集、谷氨酸兴奋性毒性作用、内质网和细胞骨架的改变、轴突运输功能异常、RNA代谢异常、泛素蛋白酶体的异常、肌肉神经接点异常、免疫缺陷、神经炎症等都在ALS的发病中起到重要作用〔1〕。其中研究发现，多种蛋白质在ALS患者体内存在异常表达，如空间结构异常、过量表达、磷酸化、泛素化、异常聚集和分布等，这些都可能导致神经细胞的代谢异常，从而导致神经元的退行性变，这一类蛋白被称作“变性蛋白”。目前，已经明确与ALS相关的变性蛋白包括：SOD1(Cu/Zn超氧化物歧化酶)、Tau蛋白、TDP43(TAR DNA结合蛋白43)、FUS/TLS(肉瘤融合/脂肪肉瘤转运蛋白)、VAPB(囊泡相关蛋白B)等。本文对此作一综述。

1 SOD1

人类编码SOD1的基因位于21号染色体上的21q22.1-22.2，其中包含5个外显子和4个内含子；全长约11 kb。迄今为止，已发现至少160种变异型，包括错义、缺失、插入等，其中大部分导致ALS的SOD1变异为错义突变，这些突变位点分布于整个SOD1基因序列上。尽管大多数变异都导致SOD1活性降低，但仍有p.Gly38Arg(Gly37Arg)，p.Ala90Val(Ala89Val)and p.Asp91.Ala(Asp90Ala)等变异型的SOD1活性几乎正常〔4〕。由于不同基因的突变导致各种变异型SOD1在结构及功能上存在的显著……