李莉莉，陈薛钗，赵丽娇，钟儒刚

(北京工业大学生命科学与生物工程学院，环境与病毒肿瘤学北京市重点实验室，北京 100124)

氯乙基亚硝基脲(CENUs)是双官能团烷化剂类抗癌药物，临床上常用的CENUs有卡莫司汀(BCNU)、尼莫司汀(ACNU)、司莫司汀(Me-CCNU)和福莫司汀(FTMS)等，已被广泛用于治疗脑瘤、何杰金氏病、恶性黑色素瘤以及各种实体瘤，其结构式示于图1。CENUs发挥抗癌作用与其导致DNA股间交联有关[1-3]。在生理条件下，CENUs能够分解产生氯乙基碳正离子，并与鸟嘌呤O6位发生亲电取代反应生成O6-氯乙基鸟嘌呤(O6-ClEtG)，进一步经过重排反应，在鸟嘌呤的N1和胞嘧啶的N3连接形成1-[N-(2’-脱氧胞基)]-2-[N-(2’-脱氧鸟基)]乙烷(dG-dC)股间交联产物，阻碍肿瘤细胞DNA的转录和复制，最终诱导细胞凋亡[4-5]。然而，CENUs的致癌副作用和耐药性限制了其进一步开发和临床应用。CENUs在发挥抗癌活性的同时，还能够作用于正常细胞导致DNA损伤，进而诱发二次肿瘤[6]，国际癌症研究所(IARC)已将BCNU列为2A组致癌物质。此外，肿瘤细胞对CENUs的耐药性也大大降低了该类药物的化疗效果。O6-烷基鸟嘌呤-DNA-烷基转移酶(AGT)能够修复CENUs引起的DNA股间交联，导致癌细胞对CENUs产生耐药性[7-9]。Ueda-Kawamitsu等[10]采用荧光分析法测定经BCNU处理后L1210细胞中的dG-dC交联，发现反应6 h后交联浓度达到最高；然后随着DNA的修复，交联物浓度开始降低。CENUs产生耐药性的作用机制是，AGT将烷化产物O6-ClEtG上的氯乙基转移到AGT第145位半胱氨酸残基上，从而阻断O6-ClEtG进一步与胞嘧啶反应形成dG-dC交联[11-14]。因此，CENUs导致细胞内DNA股间交联的研究，对于评价药物抗癌活性和开发高效低毒的亚硝基脲类抗癌药物具有重要意义。……