陈建飞 赵期康 李晋忠 黄坤全 刘京山

(北京大学首钢医院普外科，北京 100144)

·临床论著·

牛磺熊去氧胆酸与熊去氧胆酸对预防保胆术后结石复发的临床研究

陈建飞 赵期康 李晋忠 黄坤全 刘京山*

(北京大学首钢医院普外科，北京 100144)

目的评价牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)与熊去氧胆酸(UDCA)对保胆取石术后患者预防胆囊结石复发的差异性及其临床价值。方法2010年10月～2011年12月，我院内镜微创保胆手术成功的313例胆囊结石按病历号奇偶分为TUDCA组(n=161)和UDCA组(n=152)，术后2周TUDCA组口服牛磺熊去氧胆酸胶囊(商品名：滔罗特，意大利贝斯迪大药厂生产，进口批文号：H20070200、H20110233)500 mg，每晚1次，连续服用5天后，停药10天，15天为一周期；UDCA组口服熊去氧胆酸胶囊(商品名：优思弗，德国Dr. Falk药厂生产，进口批文号H20050181)500 mg，每晚1次。两组服药疗程均为180天。两组术后护理、饮食等均相同。术后定期随访及复查B超，观察记录胆囊结石复发、胆囊壁厚度变化以及胆囊收缩率。结果2组随访时间12～30个月，TUDCA组和UDCA组2年胆囊结石复发率分别为3.7%和12.4%(log-rankχ2=5.304，P=0.021)。结论内镜微创保胆取石术后口服TUDCA预防胆囊结石的复发效果优于UDCA。

保胆取石术； 结石复发； 牛磺熊去氧胆酸

近年来，内镜微创保胆取石手术治疗胆囊结石广泛开展，而降低术后结石复发率是该手术的关键。临床上采用口服熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)及牛磺熊去氧胆酸(tauroursodeoxycholic acid，TUDCA)对预防结石的复发均有效果，本研究旨在评价口服牛磺熊去氧胆酸与熊去氧胆酸胶囊对于降低保胆取石术后结石复发率是否有差异，为临床治疗提供依据。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

选择本院2010年10月～2011年12月符合内镜微创保胆取石术适应证且保胆成功的胆囊结石313例为研究对象，均签署患者知情同意书。年龄18～66岁；随访期限至2013年6月。

病例纳入标准：①年龄20～70岁，签署知情同意书，要求行内镜微创保胆取石术；②胆囊结石的诊断符合《腹部外科诊断和鉴别诊断学》中有关诊断标准[1]；③符合内镜微创保胆手术适应证[2]；④术前诊断为胆囊结石，有临床症状；⑤透X线结石或CT值<50 HU[3]；⑥无合并严重心、肺、肝功能疾患，无凝血机制障碍，非结核病活动期；⑦非怀孕期及哺乳期妇女；⑧超声脂餐试验，脂餐后胆囊体积缩小超过30%；⑨超声测量胆囊壁厚<3.5 mm。

按病历号奇偶分为TUDCA组161例，UDCA组152例。两组一般资料比较见表1，有可比性。

表1 2组一般资料比较

1.2 方法

两组手术方法、术后护理、饮食指导等方面均相同。均采用内镜微创保胆取石术，手术标准按照内镜微创保胆手术指南[2]，入腹穿刺胆囊壁抽吸胆汁减压后，于囊壁做小切口长约2.0 cm，用电子胆道镜(日本Olympus. AV)、取石网及结石吸附器，取出所有结石、胆泥及絮状物，确认无结石残留，用4-0可吸收线做胆囊黏膜及浆肌层包埋。术后给予常规抗炎支持治疗。

保胆取石后按常规护理和饮食指导，术后2周开始服药：TUDCA组口服TUDCA(商品名：滔罗特，意大利贝斯迪大药厂生产，进口批文号：H20070200、H20110233)500 mg，每晚1次，连续服用5天后，停药10天，15天为一周期，为期180天；UDCA组口服UDCA(商品名：优思弗，德国Dr. Falk药厂生产，进口批文号H20050181)500 mg，每晚1次，为期180天[4]。

以6个月作为随访间隔。截至2013年6月，对手术后满1年的患者进行随访，随访内容为术后是否复发，胆囊壁厚度变化及胆囊收缩功能，由专业医生根据B超检查结果判断是否复发。

1.3 统计分析

2 结果

所有患者完成随访，随访时间12～30个月。2组随访时间差异无显著性。与术前相比，2组术后胆囊壁厚度均明显减小(配对t检验，TUDCA组t=31.677，P=0.000，UDCA组t=22.448，P=0.000)，胆囊收缩程度明显增加(配对t检验，TUDCA组t=-55.402，P=0.000，UDCA组t=-34.867，P=0.000)。与UDCA组比较，TUDCA组末次随访胆囊厚度小，收缩程度大，复发率低。见表2、图1。

表2 2组随访结果比较

图1 2组复发率Kaplan-Meier图

3 讨论

采用保留胆囊、祛除结石的手术方法治疗胆囊结石的临床研究十分活跃，各家医院对此做了大量的研究工作[5～7]，但保胆取石术成功的关键还在于避免结石复发。因此，如何降低保胆取石术后胆结石复发率，是大家共同关注的焦点。

UDCA为国内外公认的口服溶解胆囊胆固醇结石的药物，能够增加胆汁酸的分泌，有利胆、抑制肝脏胆固醇的合成、减少肠道胆固醇的吸收、增加胆固醇转换为胆汁酸、使胆汁中胆固醇减少的作用[8]。但UDCA在体内的生理活性形式是TUDCA，受到体内牛磺酸与甘氨酸生理比例的影响，口服UDCA后仅有小于10%的比例与牛磺酸结合生成TUDCA，大于90%与甘氨酸结合生成活性较小的甘氨熊去氧胆酸，因此临床应用中发现UDCA溶石慢，疗效不尽人意。而TUDCA是参与“肠肝循环”的胆酸之一，本身是天然活性药物，其亲水性较UDCA强，具有良好的溶解性和较低的膜损伤效应，更有效、更快速地被转运到胆汁中。因此，TUDCA更容易在体内被吸收，无须进行生物转化直接起效，能增加胆汁中胆酸浓度，抑制胆固醇结晶形成，促进胆固醇结石溶解，胆汁中胆固醇微晶体出现时间缩短[9]。傅贤波等[10]也证实TUDCA对经选择的胆囊结石确有明显疗效，对小结石2个月亦可以出现疗效。骆助林等[11]的研究表明，保胆取石术后口服TUDCA对保胆术后胆囊结石的复发有一定的预防作用，2年内未见结石复发。

我们对保胆术后患者分别给予TUDCA及UDCA，结果证实口服TUDCA者胆囊结石的复发率明显低于UDCA。这可能与TUDCA直接参与肠肝循环，增加胆汁中胆汁酸的比例，有效溶解结石有关。而UDCA虽然也有溶石作用，但因其胆汁酸在胆汁中的有效成分较低，因而溶石作用较差。因此，与UDCA相比，TUDCA药物成分大部分被机体利用，本研究组中口服TUDCA是药品推荐剂量的1/3[11]，整个疗程的总剂量TUDCA 30 g，仅为UDCA总剂量90 g的1/3，但达到甚至超过UDCA预防结石复发的效果。另外，本组资料显示保胆取石术后口服TUDCA能使胆囊壁的厚度明显减小，胆囊的收缩功能增强，对胆囊结石的复发有一定的预防作用，这可能与TUDCA纠正了术后胆汁成分失衡，保护细胞膜有关[12]。

本组资料显示，313例保胆取石术后随访，无论是TUDCA组还是UDCA组，随着时间的推移，复发率升高，术后18～24个月是复发的高峰期，随后复发率没有明显增加，这给我们保胆术后预防结石复发提供了一个启示：术后2年内要密切注意结石的复发状况。

TUDCA可以明显降低保胆术后结石的复发，但并没有完全杜绝。我们也注意到UDCA组复发率明显高于文献(5年复发率5%)[7]，这可能与样本数量较少以及术前患者的胆囊炎症较重及结石的数量较多有关。无论TUDCA组还是UDCA组，复发患者均为多发结石，并且女性患者居多。因此，保胆术后结石复发是多因素的[13,14]，而预防结石复发也应该是多方面的，我们应用TUDCA及UDCA仅仅针对胆固醇结石患者在一定程度上降低结石的复发率，对其他类型的胆囊结石患者术后的治疗还有待于进一步研究，提高随访率，以期得到更加完整的数据，争取做到胆囊结石的个体化治疗，减少结石复发。

我们通过以上病例观察，认为预防保胆取石术后结石复发除了术后给予有效而安全的药物如TUDCA胶囊之外，还应注意几方面：①严格保胆取石适应证[2]；②注意术中取净结石，使用可吸收线缝合胆囊；③定期复查，从多个角度减少保胆术后结石复发。

本研究结果表明，TUDCA对选择性保胆取石术后患者预防胆囊结石的复发效果明显优于UDCA，并且TUDCA是预防保胆取石术后胆固醇结石复发安全有效的药物。

1 胆石症和慢性胆囊炎的诊断和鉴别诊断.见：韩积义,崔自介，主编.腹部外科诊断和鉴别诊断学.北京:人民卫生出版社,2001.400-422.

2 北京大学首钢医院.内镜微创保胆手术指南.中国内镜杂志,2013,19(1):I0049-I0050.

3 傅贤波，邵晓明，周孝思，等.CT判断胆石类型在口服溶石治疗病例选择中的价值.中华医学杂志，1993,73(2):81-84.

4 骆助林，陈理国，苗建国,等.口服滔罗特预防保胆取石术后结石复发的临床观察.中国内镜杂志,2012,18(2):166-168.

5 邓 勇,马德寿,李晓峰,等.微创保胆取石术的临床应用(附30例报告).中国内镜杂志,2004,10(10):19-20.

6 荣万水.内镜保胆取石术与腹腔镜胆囊切除术对患者生存质量的影响.中国内镜杂志,2003,9(8): 23-25.

7 刘京山,李晋忠,赵期康,等.纤维胆道镜下胆囊切开取石治疗胆囊结石612例分析.中华外科杂志,2009,47(4):279-281.

8 Lazaridis KN,Gores GJ,Lindor KD.Ursodeoxycholic acid mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders.J Hepatol,2001,35(1):134-146.

9 孙登群,龚仁华,孙 静,等.两镜保胆取石术联合牛磺熊去氧胆酸治疗胆囊结石16例.武警医学,2012,23(10):892-893.

10 傅贤波,林三仁,范竹萍,等.牛磺熊去氧胆酸溶解胆囊胆固醇结石有效性和安全性(随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究).中国微创外科杂志, 2007,7(12):1159-1163.

11 骆助林,陈理国,苗建国,等.保胆取石术后口服牛磺熊去氧胆酸预防结石复发的临床观察.中国循证医学杂志, 2011,11(6):644-646.

12 王 丹,杨 玲,黄金明,等.牛磺熊去氧胆酸抑制四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化.世界华人消化杂志,2010,18(19):1979-1984.

13 刘爱华,胡占升.内镜保胆取石术后结石复发的相关因素分析.山东医药，2012,52(2):67-68.

14 施 健,刘 苏,谢渭芬.我国胆石症发病危险因素的Meta分析.胃肠病学,2005,10(4):217-222.

(修回日期：2014-02-27)

(责任编辑：王惠群)

AComparativeClinicalStudyfortheRelapseofCholelithiasisafterGallbladder-preservingLithotomybetweenTauroursodeoxycholicAcidandUrsodeoxycholicAcid

ChenJianfei,ZhaoQikang,LiJinzhong,etal.

DepartmentofGeneralSurgery,PekingUniversityShougangHospital,Beijing100144,China

ObjectiveTo evaluate the clinical effect between tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) and ursodeoxycholic acid (UDCA) on preventing the relapse of cholelithiasis after gallbladder-preserving lithotomy via choledochoscope.MethodsA total of 313 patients of cholecystolithiasis in Peking University Shougang Hospital undergoing gallbladder-preserving lithotomy via choledochoscope were divided into TUDCA and UDCA group by odd and even numbers of their medical record. The TUDCA group took 500 mg TUDCA (commodity name: Taurolite, Bruschettini S.r.l., Italy, import approval number: H20070200/H20110233) once per night, for 5 days consecutively, and withdrew the drug for 10 days, 15 days was considered a cycle; the UDCA group took 500 mg UDCA (commodity name: Ursofalk, Dr. Falk Pharma GmbH, German, import approval number: H20050181) once per night. The total course of treatment of the two groups was 180 d. Nursing and diet therapies were the same in the two groups. The cases were checked at regular intervals after surgery with B ultrasonography and were followed up. The recurrence rate of calculi, the change of the thickness of gallbladder wall and the rate of gallbladder contraction were recorded.ResultsThe two groups were followed up for 12-30 months. The 2-year recurrence rates of cholecystolithiasis were 3.7% and 12.4% respectively in the two groups (log-rankχ2=5.304,P=0.021).ConclusionThe effect of TUDCA is better than that of UDCA in preventing the relapse of cholecystolithiasis for patients with gallbladder-preserving lithotomy via choledochoscope.

Gallbladder-preserving lithotomy; Relapse of cholelithiasis; Tauroursodeoxycholic acid

R657.4

：A

：1009-6604(2014)04-0311-03

10.3969/j.issn.1009-6604.2014.04.007

2013-12-12)

*通讯作者,E-mail:liujingshan1003@sina.com.cn