余德钊，徐嘉辉，王 利

(1.广东省第二中医院，广州 510000;2.广州中医药大学，广州 510000)

支原体肺炎(myeoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)是小儿呼吸道感染常见疾病之一，属于祖国医学“肺炎喘嗽”范畴。本病临床大多表现为咳嗽伴持续性发热、头痛、肌肉疼痛等症状[1]，与其他肺炎相似，因而常常影响诊断从而延误治疗[2]。最新流行病学研究表明，本病好发于学龄儿童及青少年，约占呼吸道感染疾病的20%,主要发生于11月～4月(春冬季节)[3]。近年来,MPP发病率呈明显上升趋势，肺炎支原体更成为儿童社区获得性肺炎频发和重要病原体之一。临床诊断一般采取特异抗支原体血清免疫球蛋白M抗体(MP-IgM)测试等血清学检查为主，西医一般采取大环内酯类药物及常规对症处理。但是，有报道[4]指出随着大环内酯类药物的广泛使用，促使耐大环内酯类药物肺炎支原体(macrolide-resistant M.pneumoniae，MRMP)菌株日渐严重，制约抗生素药物管理与临床病程控制，延长治疗时间和加大治疗难度。本文就近年来小儿支原体肺炎的诊断手段和中西医治疗进展总结如下。

1 西医实验室诊断

1.1 耐大环内酯类药物肺炎支原体(MRMP)实验室诊断 Liang Hui等[5]通过直接测序法检测2例重症MRMP肺炎患儿MRMP中的23S rRNA基因样本及4例实验室诱导的大环内酯物耐药菌株23S rRNA基因样本。结果显示，2例重症患儿MRMP样本和1例实验室样本的23S rRNA中均发现A2063G基因改变，3例实验室样本则出现A2064G基因突变。这表明实时荧光定量聚合酶链反应检查(Real-time PCR)可以直接通过检测临床样本区分原始菌株，这有助于临床上及早发现感染MRMP，为合理用药提供较可靠的诊断依据。

1.2 肺炎支原体P1黏附因子抗原(P1 adhesion epitopes) Xue Guanhua等[6]随机选取400例肺炎支原体肺炎患儿呼吸道样本与血清样本,通过PCR与试剂盒检测确诊MPP并选取其中56例呼吸道样本及血清样本均阳性作为标准阳性血清样品组，63例样本双阴性作为标准阴性血清样品组。然后使用纯化重组蛋白作为结合抗原对两组血清样品进行检测。结果表明，P1黏附因子rP1-513蛋白作为新的候选抗原较IgM、IgG具有较高的敏感度和特异性。rP1-513蛋白有可能成为新型有价值的MP感染免疫诊断方法。

2 西医治疗与疗效评价

西医治疗MPP的主要手段是在止咳、化痰、平喘等对症处理的基础上,合理使用足剂量、足疗量药物敏感的抗生素治疗。临床上首选的是大环内酯类药物，疗效确切。

2.1 大环内酯类药物治疗与疗效评价 Shah S S等[7]多中心群体随机选取690例支原体肺炎患儿，通过观察住院时长、再入院时间和哮喘相关性住院治疗发现，405例(58.7%)经验性大环内酯类药物治疗中，住院时长在2～6 d，其中32%的经验性大环内酯类药物治疗患儿小于总数的平均住院时长(95%CI-0.59～-0.17);8例(1.2%)患儿28天内再次入院，160例(23.2%)患儿15个月内再次入院,95例(13.7%)患儿15个月内因哮喘相关性疾病住院治疗，但无统计学意义。这表明，经验性大环内酯类药物治疗有效地缩短住院时长，但未能说明其与再次入院和哮喘相关性疾病有关联。虽然，大环内酯类药物对MP作用明显有效且能缩短临床病程，但是，随着广泛使用，MRMP菌株日渐严重。Kawai Y等[8]选取30例血清学和PCR确诊MPP患儿运用直接测序法检测Real-time PCR以确诊MRMP,并对比常规使用大环内酯类药物治疗48 h后与改用米诺环素的疗效。结果显示，21例患儿确诊感染MRMP,其余9例大环内酯类药物敏感患儿为控制组。控制组治疗后48 h鼻咽样本肺炎支原体快速减少、临床效果明显，差异具有统计学意义(P<0.05);MRMP肺炎患儿明显在48 h后鼻咽样本中肺炎支原体数高于控制组(P<0.05)；15例(15/21)患儿出现持续48 h以上的发热，改用米诺环素后所有MRMP肺炎患儿均退热，持续发热患儿与未持续发热患儿组间比较无统计学意义(P>0.05)。微生物学与临床症状均表明,大环内酯类药物对MRMP肺炎患者疗效较差。

2.2 四环素类药物 Okada T等[9]选取176例通过直接测序法确诊MRMP患儿，并观察分别使用米诺环素、强力霉素、妥舒沙星后MP的减少与疗效。结果显示，176例(87.1%)确诊MRMP患儿与学龄及初始大环内酯类药物管理有关(P<0.01)。四环素类药物米诺环素、强力霉素明显在24 h退热与3 d后肺炎支原体的DNA复制减少量方面优于奎诺酮类药物妥舒沙星(P<0.05)。这表明,对于确诊为MRMP的患儿，大环内酯类药物不适合作为首选药物用于缩短临床病程和减少肺炎支原体，四环素类药物较喹诺酮类药物适用于MRMP肺炎患儿。然而，四环素类药物尚能用于支原体肺炎，但是其可引起牙齿永久性变色，牙釉质发育不良，并抑制骨骼的发育生长，8岁以下儿童禁用。奎诺酮类尚可引起关节病变,影响儿童正常发育，故一般不应用于儿童及青少年。青霉素及头孢菌素因为MP缺乏青霉素结合蛋白(PBPs)而天然拮抗。为此,中药复方联合大环内酯类药物治疗MPP有其明显需求及优势，寻找减少MP的中药将成为未来治疗小儿MPP的重要科研思路及方向。

3 MP肺炎的中西医结合治疗

近年来，单纯运用抗生素治疗及对症处理在MP肺炎尤其是MRMP肺炎上呈有疗效欠佳、反复发作及迁延难愈的趋势。中西医结合治疗则可缩短临床病程，减少毒副反应，且对感染后慢性咳嗽效果显著[10]，因而越来越受到临床医生的重视和应用。

3.1 中医辨证论治结合西药治疗 叶志光等[11]将202例肺炎支原体感染后咳嗽患儿随机分为治疗组112例，对照组90例,治疗组在口服阿奇霉素的基础上加用中药辨证治疗。结果表明，治疗组临床疗效及咳嗽消失率均优于对照组(P<0.05)。同时指出细辛是治咳良药，尤其是咽痒引起的咳嗽，其机制与引起呼吸兴奋，对抗因吗啡所引起的呼吸抑制相关，若配伍相宜、用量得当，可治各型咳嗽。

3.2 中医经验方结合西药治疗

3.2.1 麻杏石甘汤 方万红[12]将95例肺炎支原体患儿随机分为实验组48例和对照组47例，实验组在对照组予常规阿奇霉素治疗基础上联合麻杏石甘汤加减治疗。结果显示,实验组提问、咳嗽频率等临床症状及肺部体征恢复正常时间均明显比对照组所需时间短(实验组总有效率为97.92%，P<0.05)。

3.2.2 止嗽散 靳松丽[13]将160例肺炎支原体肺炎患儿随机分为观察组和对照组各80例，观察组在对照组常规西医阿奇霉素及对症治疗基础上加用止嗽散加减口服，结果观察组总有效率98.8%，优于对照组80.0%(P<0.05);患儿各项症状体征消失时间均显著低于对照组(P<0.05)。

3.2.3 清肺通络汤 史竞懿等[14]将40例支原体肺炎患儿随机分成治疗组和对照组各20例，治疗组在对照组常规使用乳糖酸阿奇霉素静脉滴注治疗的基础上加用清肺通络汤加减口服(桑白皮、地骨皮、矮地茶、地龙、桃仁、杏仁、苏子、葶苈子、甘草)。结果表明,2组血浆黏度、红细胞压积，组内、组间治疗前后数据比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；2组全血黏度、聚集指数治疗前后数据比较，差异显著，均有统计学意义(P<0.001)。

3.3 中药制剂结合西药治疗

3.3.1 甘草酸二铵 李明丽等[15]将60例支原体肺炎患儿随机分为观察组和对照组各30例，观察组在对照组常规应用阿奇霉素的基础上加甘草酸二铵静脉滴注。结果表明，观察组咳嗽缓解时间、体温恢复时间及住院时间较对照组均显著缩短(P<0.05)；治疗2周后观察组X线胸片改善率显著高于对照组(P<0.05)。支原体肺炎患儿应用阿奇霉素与甘草酸二铵联合治疗，可抑制气道炎性细胞渗出、上皮细胞的增生和损伤及基底膜增厚，减轻气道慢性炎症，并有效抑制呼吸道中免疫细胞活性，减少炎性物质分泌，加快肺部炎症吸收，缩短住院时间及病程。

3.3.2 痰热清 陈世坤[16]将87例支原体肺炎患儿随机分为对照组43例和治疗组44例，治疗组在对照组采用阿奇霉素序贯疗法基础上加用痰热清静脉滴注。结果表明，治疗组总有效率95.45%明显高于对照组81.40%(P<0.05)。其次,治疗组患儿退热时间、咳嗽、喘息消退时间及肺部罗音消失时间明显短于对照组(P<0.05)。再者，治疗组不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。然而，最近也有文献持不同观点。宣文华[17]将176例支原体肺炎患儿随机分为治疗组和对照组各88例,治疗组在对照组常规予阿奇霉素静脉滴注的基础上加用痰热清注射液静脉滴注治疗。治疗组总有效率100%明显高于对照90.91%(P<0.05)；但治疗组不良反应发生率(6.82%)与对照组(15.91%)比较无统计学意义(P>0.05)。因此，痰热清对于不良反应发生的仍存疑，具体机制尚待研究。

4 讨论

小儿肺炎支原体肺炎的发病机制至今尚未完全阐明，主要倾向于免疫学、呼吸道上皮细胞吸附及肺炎支原体直接侵入3个学说[18]。近年来，研究也主要从这3个方面展开，从免疫学的角度，肺炎支原体P1黏附因子抗原为血清免疫诊断提供有价值的依据。治疗方面，西医采用抗生素联合糖皮质激素类药物疗效虽然确切，但毒副反应及安全评价未得到认可[19]；中医就小儿反复呼吸道感染补虚机宜有其独特疗效。余德钊[20]发作期宜清而勿补，初愈时痰瘀留伏故补勿碍邪，恢复期当补肾宜血肉有情之品。中药复方可能具有调节免疫功能的作用，同时能够减少药物的毒副反应和减轻病原体的毒性损害。从病原体直接侵入的角度，通过MP痰培养与药敏试验诊断MPP存在需时过长,假阳性可能的问题。Real-time PCR技术能提高效率与MRMP的检出，为抗生素药物管理提供较可靠的依据。中药复方及中成药均未有明确的研究证据证明可单独减少MP，中药复方替代大环内酯类等抗生素治疗MPP仍有待进一步研究。从呼吸道上皮细胞吸附的角度,其诱导细胞内蛋白的变化和细胞因子的分泌，如白细胞介素(interleukin，IL)和肿瘤坏死因子(TNF)等[21]。中药复方对白细胞介素的影响明显，研究表明，中药复方可明显降低肺炎支原体肺炎喘息患儿血清IL-5的水平[22]。综上所述,中西医结合治疗肺炎支原体肺炎不但可以减少西药的毒副反应，而且缩短临床病程，疗效肯定。合理运用中药复方联合大环内酯类药物如阿奇霉素，研究其剂量及相互作用可以有效减少西药的毒副反应，增强抗感染功效；同时，运用中医未病先防、既病防变的观点，结合三伏灸、小儿捏脊等特色疗法，提高个体免疫力，有助于预防MP反复感染。

[1]Michelow I C,Olsen K,Lozano J,et al.Epidemiology and clinical characteristics of community-acquired pneumonia in hospitalized children[J].Pediatrics,2004,113(4):701-707.

[2]HE Xiao-yan,WANG Xing-bin,ZHANG Rong,et al.Investigation of mycoplasma pneumoniae infection in pediatric population from 12,025 cases with respiratory infection[J].Diagnostic Microbiology and Infectious Disease,2013,75(1):22-27.

[3]胡亚美,江载芳.诸福棠实用儿科学[M].7版.北京:人民卫生出版社,2002:1204-1205.

[4]孙爱国,王勤,沈伟民,等.阿奇霉素不良反应[J].中国误诊学杂志,2007,7(25):6193.

[5]LIANG Hui,JIANG Wujun,HAN Qing,et al.Ciliary ultrastructural abnormalities in Mycoplasma pneumoniae pneumonia in 22 pediatric patients[J].European Journal of Pediatrics,2012,171(3):559-563.

[6]XUE Guanhua,CAO Ling,WANG Luoping,et al.Evaluation of P1 adhesin epitopes for the serodiagnosis of Mycoplasma pneumoniae infections[J].FEMS Microbiology Letters,2013,340(2):86-92.

[7]Shan S S,Test M,Sheffler-collins S,et al.Macrolide therapy and outcomes in a multicenter cohort of children hospitalized with Mycoplasma pneumoniae pneumonia[J].Journal of Hospital Medicine,2012,7(4):311-317.

[8]Kawai Y,Miyashita N,Yamaguchi T,et al.Clinical efficacy of macrolide antibiotics against genetically determined macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae pneumonia in paediatric patients[J].Respirology,2012,17(2):354-362.

[9]Okada Takafumi,Morozumi M,Tajima Takeshi,et al.Rapid effectiveness of minocycline or doxycycline against macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae infection in a 2011 outbreak among Japanese children[J].Clinical Infectious Diseases,2012,55(12):1642-1649.

[10]李彤.小儿咳嗽中医药证治规律及治疗原则[J].吉林中医药,2013,33(6):548-549.

[11]叶志光,曾庆祥,丘文静,等.中西医结合治疗小儿肺炎支原体感染后咳嗽疗效观察[J].现代中西医结合杂志,2013,22(11):1177-1179.

[12]方万红.阿奇霉素联合中药治疗小儿支原体肺炎95例分析[J].中国实用医药,2013,8(15):132-133.

[13]靳松丽.止嗽散加减辅助治疗小儿肺炎支原体肺炎80例疗效观察[J].中国中西医结合儿科学,2012,4(4):326-327.

[14]史竞懿,姜之炎,卞菊.清肺通络汤对儿童肺炎支原体肺炎血液流变学影响的研究[J].天津中医药,2013,30(6):331-333.

[15]李明丽,顾艳红,黄伟.甘草酸二铵联合阿奇霉素治疗小儿支原体肺炎疗效观察[J].人民军医,2013,56(7):817-818.

[16]陈世坤.阿奇霉素联合痰热清治疗小儿支原体肺炎的疗效观察[J].中国当代医药,2013,20(15):70-71.

[17]宣文华.痰热清联合阿奇霉素治疗小儿支原体肺炎的临床观察[J].医学理论与实践,2013,26(14):1881-1882.

[18]林海凤.小儿支原体肺炎病因病机研究进展[J].吉林中医药,2010,30(8):735-736.

[19]Tagiabue C,Salvatore C M,Techasaensiri C,et al.The impact of steroids given with macrolide therapy on experimental Mycoplasma pneumoniae respiratory infection[J].The Journal of Infectious Diseases,2008,198(8):1180-1188.

[20]余德钊.小儿反复呼吸道感染补虚机宜探讨[J].国际医药卫生导报,2007,13(15):131-133.

[21]Ahn K,Kwon D,Jung K,et al.Identificationg of interleukinl,tumormecrosis factor-alpha,and inter leukin-6 expression in lungs formpigs naturally infected with Mycoplasma hyopneu-moniae by in situhy bridization[J].The Journal of Veterinary Medical Science/the Japanese Society of Veterinary Science,2009,71(4):441-445.

[22]夏云芳,陈敬国,林蔷,等.蒲地蓝消炎口服液对肺炎支原体肺炎喘息患儿血清IL-5的影响[J].航空航天医学杂志,2013,24(7):840-841.