郭丽华 周桂华 孙红立 徐小勇 王建芳

精神分裂症的认知功能与去甲肾上腺素的关联性研究

郭丽华 周桂华 孙红立 徐小勇 王建芳

精神分裂症是常见的一种精神障碍，几乎所有患者均存在不同程度的认知功能损害，给其家庭与社会带来了沉重的经济及精神负担。研究表明认知功能损害是精神分裂症的核心症状之一，影响着患者的长远预后与社会功能。因此，精神分裂症患者的认知功能损害是目前研究的热点之一，其可能与多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)、五羟色胺(5－HT)、乙酰胆碱(Ach)等神经递质有关。本文就精神分裂症认知功能与NE的关联性研究做一综述。

精神分裂症认知功能去甲肾上腺素

随着科技与经济的发展，人们对精神分裂症的认识、研究逐渐增加，其病因仍未被阐明，虽然精神分裂症患者一般无意识障碍和明显的智能障碍，但他们几乎都存在不同程度的认知功能损害，因此如何改善精神分裂症患者的认知功能，提高患者的生存质量是研究的热点之一。

1 精神分裂症的现状

精神分裂症是一种常见的精神障碍，病因尚未阐明，多起病于青壮年，可表现出感知、思维、情感、行为等方面的障碍与精神活动不协调，一般无意识障碍和明显的智能障碍，但可有注意、工作记忆、抽象思维和信息整合等方面认知功能损害，病程迁延，反复加重或恶化，部分患者会出现精神活动衰退和不同程度社会功能缺损，给家庭及社会带来了沉重的经济和精神负担。据世界卫生组织(WHO)估计，全球精神分裂症的终身患病率约为3.8‰～8.4‰，美国约13‰;我国精神分裂症的终身患病率约为6.65‰。研究显示，我国精神分裂症在疾病总负担中排名第一，约占疾病总负担的20%，预计到2020年，这个比率将上升至25%。谭莉等［1］认为精神分裂症患者的记忆功能、智能、执行功能明显受损，部分认知功能(如理解记忆)受精神症状的影响，大多数认知功能障碍是独立存在的，因此改善患者认知功能是防治精神分裂症、促进精神障碍患者康复的重要措施之一。

2 精神分裂症与认知功能

1896 年，Kraepelin阐述了“早发性痴呆”的定义，认为认知功能障碍是精神分裂症的核心症状;1950年，Bleuler也提出精神分裂症存在认知功能障碍，当时未引起人们的重视;20世纪70年代初，Gallhofer提出精神分裂症存在三种症状，即阳性症状、阴性症状、认知功能损害;20世纪90年代以后，人们开始关注精神分裂症的神经认知功能障碍，逐渐认识到认知症状并非是精神分裂症的伴随症状，而是其核心症状，它不是继发于阴性或阳性症状，而是精神分裂症的原发症状、基本症状，其可能反映遗传的易感性，与神经系统发育异常有密切关系。

认知功能损害是精神分裂症的核心症状、持续症状［2］，是精神分裂症三大原发症状之一。Esther等认为约有25%～75%的精神分裂症患者存在不同程度的认知功能损害。周云飞等［3］研究提示精神分裂症I型和Ⅱ型患者均存在认知功能损害，但Ⅱ型患者记忆、注意及执行功能较I型患者差。王赛君等［4］研究表明首发精神分裂症患者在概念形成、抽象概括能力、认知转移能力、记忆、注意能力及速度等方面存在明显损害，但在执行能力及选择性记忆方面损害不显著。而Medalia等［5］发现精神分裂症患者在首次精神症状出现以前已有显著的认知损害，且这种损害一般属于原发性的，涉及记忆、注意力、抽象思维等方面，而在疾病早期其执行功能、选择性记忆尚未受到明显的损害。陈晋东等［6］研究显示首发精神分裂症患者在处理速度、言语记忆、工作记忆、注意警觉、空间记忆和执行功能存在认知功能损害，其健康同胞在处理速度、视觉记忆、言语记忆、执行功能、注意警觉等方面亦存在认知缺陷，执行功能与语义流畅性功能可能是精神分裂症的潜在内表型。另有研究提示认知损害可能与精神分裂症患者的阴性症状有关。有学者［7］认为至少85%的精神分裂症患者存在严重而持久的认知损害，尤其是在记忆、注意和执行功能方面。

精神分裂症患者存在明显的注意损害，其即刻注意、选择性注意、对注意的选择、转移、控制与保持等方面的缺陷，觉醒度下降，但被动注意基本保持［8］。研究发现精神分裂症患者及家属存在注意加工障碍，患者会出现主动注意障碍，其健康同胞及处在精神分裂症疾病谱上的人群也会出现类似的主动注意障碍，患者有意识地对相关信息的注意能力及对无关信息的辨别排除能力均下降，患者易被无关刺激吸引，而对外界刺激作出相应反应的水平与能力下降，致使注意力难以集中于单一任务，使其主动注意明显下降，但可保存被动注意;一部分患者可能会出现注意力转移困难，对原有信息过度关注，而难以将注意力转移到新信息上去。Daniel等认为精神分裂症患者虽然在疾病的早期形成了注意的滤过功能，但在疾病的发展过程中并未形成稳定的选择性注意，这可能与额－颞叶系统通路受损有关。由此我们推测注意障碍可能是精神分裂症的易患危险因素之一。

记忆障碍是精神分裂症的主要残缺症状之一，反映了海马功能的缺陷，在疾病发展中具有稳定性［9］。研究表明记忆障碍是选择性的、广泛的，涉及长时记忆、短时记忆、瞬时记忆和工作记忆等方面，以工作记忆为主。Borison认为精神分裂症患者会出现对一段时间后的视觉记忆保持反应推迟等短时记忆损害，可能是由于患者丧失了一些重要的信息片段，使其在整合各种信息、制定可行计划时出现障碍;而长时记忆损害则表现为患者言语记忆、视觉记忆均存在着明显的缺陷，包括语言的流利性、命名、定义看图及说话等方面。有研究表明，精神分裂症患者的语言网络虽是完整的，但其灵活性受到影响，不能充分地利用现有的信息知识去缩短信息加工的过程。

Tanaka等［10］认为精神分裂症患者几乎均存在不同程度的认知功能损害，可导致患者的社会功能、生活质量下降，进而影响其学习和回归社会能力［11］。精神分裂症患者及其部分健康同胞均存在注意和工作记忆/执行功能缺陷［12］。在首次发病时，多数患者已伴有精神病性症状，且出现认知功能损害，提示患者的精神病性症状、病情的严重程度与认知功能损害存在着明显的相关性［13］，认知功能损害可能是精神分裂症患者社会功能恢复的限速因素［14］，因此精神分裂症的认知功能损害逐渐成为疾病诊断的依据和治疗的靶症状。

3 精神分裂症的认知功能与NE的研究进展

精神分裂症患者的认知功能损害机制尚未阐明，但大多数学者认为可能与前额叶、颞叶的DA功能下降及5－HT、NE、Ach等神经递质功能紊乱有关。动物试验研究表明，前额皮质(Prefrontal cortex，PFC)与精神分裂症的认知症状有密切关系，该脑区包含DA、NE等神经递质的功能紊乱可能与认知功能损害有关，有研究提出通过作用于这些递质的药物治疗，能改善精神分裂症患者的认知症状。PFC的NE系统在调控PFC认知功能中起重要作用。NE是影响精神分裂症认知功能的重要神经递质，备受研究者的关注。

3.1 精神分裂症的认知功能与NE的相关研究NE既是一种神经递质，同时也是一种激素，主要由交感节后神经元与脑内的肾上腺素能神经末梢合成、分泌，可与α、β两类肾上腺素能受体结合，但其主要与受体α (包括α1、α2)结合。Leslie等对动物模型的研究发现，NE在执行功能中具有重要的作用。Carli等报告损害动物的NE能系统可以引起与精神分裂症有关的认知功能缺损，包括注意转换及持续注意障碍。研究证实大鼠的蓝斑核(Locus Ceruleus，LC)受损，可出现学习能力受损，这可能与皮质的NE水平下降有关，增强NE神经递质的药物可逆转此种认知缺陷。有研究表明用6－羟多巴胺(6－OHDA)毁损背侧NE束，造成98%皮层、32%海马NE缺失时，视觉行为的完成仍不受影响，但如果在视觉辨别前加以声音干扰，则可见动作完成的准确度明显下降，且易遗漏，因此研究者推测动物注意状态的维持与NE有密切关系。Kemali等研究发现，在中枢神经系统，精神分裂症患者NE失调的性质并不平行，这可能是介导精神分裂症不同症状特征的基础。Friedman等发现精神分裂症且存在认知障碍患者的额叶皮质NE显著降低，颞叶皮质NE亦有降低趋势。有研究发现精神分裂症发作时，患者的NE受体功能低下，而脑脊液中的NE增加，额叶皮层NE却显著减少，颞叶皮层亦有减少趋势。基因研究显示，与DA及NE系统相关的很多基因和精神分裂症的认知损害有关，其中一个关键酶是多巴胺－β－羟化酶(DBH)，DBH转化变为NE，DBH 5'－插入/缺失多态性可能影响首发精神分裂症患者的瞬时记忆［15］。

3.2 NE影响精神分裂症认知功能的可能机制虽然精神分裂症的认知损害机制尚未阐明，但研究表明NE可能与精神分裂症患者的认知功能损害有关，其可能机制如下:(1)研究表明［16］海马内神经元功能状态与突触连接强度的维持是学习记忆的重要物质基础，大鼠海马内Ach与NE的正常水平对其认知能力的保持是必要的，当它们处于生理平衡状态时，相互制约，当平衡状态被打破，认知功能就会受影响，研究还表明Ach与NE在P300的产生与整合机制中占有重要地位。(2)中枢NE能系统有两种不同的投射纤维，一种是与性、进食行为有关的，起于脑干的腹外侧背盖区的NE能纤维，另一种是起于LC的NE纤维投射到PFC，Michael等［17］研究显示蓝斑－交感－肾上腺髓质系统(LC－NE)可直接影响PFC的功能，影响认知的控制能力，其功能主要与受到新刺激后所引发的各种认知任务有关，包括注意力、学习及警觉性。(3)在应激状态下，NE会大量释放，占优势的是α1受体功能，会损害使用记忆操作;将α1受体激动剂新福林使用于大鼠的前额皮质，发现大鼠的操作性记忆受到损害［18］，其机制可能是α1受体可兴奋、激活前额皮质的DA神经元，对认知功能损害。(4)PFC参与调节学习与记忆，在脑高级功能中起着关键作用。NE可通过激活突触后的α2A受体调节PFC的认知功能。α2A受体在皮层神经元中高度表达，参与神经元的分化、生长及神经营养。树突棘形态的改变可能影响诸如学习和记忆等大脑功能。激活α2A促进内侧前额叶皮层(mPFC)神经元树突棘的成熟。研究表明［20］NE可促进大鼠mPFC神经元树突生长，激活突触后α2A受体，进而调节PFC的注意力、工作记忆及行为抑制等认知功能，另有研究［21］表明激活α2A受体可促进mPFC神经元树突棘的成熟，可能通过改变树突棘形态影响诸如学习和记忆等大脑功能。正常情况下，前突触α2受体激动时可抑制NE释放，而后突触的α2受体激动却能改善认知功能。对于精神分裂症患者来说，其α2受体功能低下，当前突触的该受体功能低下时，脑脊液的NE浓度会增高;而当后突触的该受体功能低下时，患者的认知功能受到损害。一些药物，像胍法辛、可乐宁等可激动精神分裂症患者PFC后突触的α2受体，改善其操作性记忆，而利培酮(维思通)、奥氮平等可拮抗后突触的抗α2受体，损害操作性记忆。其中α2A肾上腺素能受体拮抗剂胍法辛能增强PFC网状系统连接，增强PFC调节行为、思想、情感，因此胍法辛被用于治疗多种认知损害。正常情况下，NE适当释放，占优势的是α2受体功能，可维持正常的认知功能，而应激时，NE会大量释放，此时α1受体功能占优势，认知功能就会受到损害。另外，皮质醇可诱导降解酪氨酸(NE的前体)，引起酪氨酸缺乏，进而减少NE的合成，使后突触的α2受体功能不足，致使长期患有高皮质醇血症的患者会出现认知障碍。(5)β－肾上腺素能受体参与大脑学习和记忆加工过程，刺激β－肾上腺素系统显示再认和回忆的改善，研究表明异丙肾上腺素能可提高大鼠的记忆功能，拟β受体可改善认知功能;虽然三环类抗抑郁药也可提高β受体的活性，但其缺乏特异性从而掩盖其改善记忆效应。

另外，神经递质动物实验研究表明，PFC与精神分裂症的认知症状有关，该脑区DA、NE等神经递质的功能紊乱可能与认知损害有关，通过作用于这些递质的药物治疗，可能达到改善认知症状的目的［20］。有研究表明文拉法辛可改善精神分裂症患者的认知功能［22］。研究表明［17］莫达非尼(modafinil)增进认知能力的作用与LC－NE中的紧张性活动的降低以及与任务相关的及额叶前部皮层的活动增进有关。胍法辛能改善右半球视觉忽略患者的左侧空间感知功能，且胍法辛的疗效与测试中患者保持注意力的能力增强相关［23］。研究证实［24］尽管喹硫平的D2受体占有率相对较低，但喹硫平通过其代谢产物norquetiapine抑制NE转运体，提高其整体的抗精神病疗效，使喹硫平既能减轻精神分裂症患者的阳性和阴性症状以及某些认知障碍，也可单独用于治疗双相障碍和重度抑郁症。基因学方面的研究［25］显示DBH 5'－ins/Del多态性可能是首发精神分裂症的易感位点，且携带DBH 5'－Del等位基因的人群更易患首发精神分裂症，其可能机制是DBH 5'－Del降低脑部DA向NE的转化，同时升高DA/NE的比率，导致DA和NE系统异常神经递质传递。

4 小结

综上所述，认知功能障碍是精神分裂症患者的核心症状，具有持续性，严重影响了患者的长期预后和社会功能障碍。NE在精神分裂症的认知功能缺陷中起到重要的作用，激活前额突触后α2受体的药物可能改善精神分裂症患者的工作记忆及注意力，然而有研究［26］却认为对于急性期住院精神分裂症患者而言，临床症状的严重度与其社会功能水平密切相关，与神经认知缺损程度无关，虽然认知障碍的确切机制有待于进一步研究，但其为进一步研究精神分裂症的认知功能损害机制、促进患者康复、改善患者生活质量、研发新药提供了方向。

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(修回日期:2013－11－09)

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