苗竞 韩新民

·综述·

注意力缺陷多动障碍动物模型的研究进展*

苗竞 韩新民

综述用于研究ADHD的各种动物模型，使用表面效度、结构效度、预测效度三个指标来评价动物模型。动物模型从多角度的模拟ADHD的临床特点，各有优劣。但目前尚未建立理想的ADHD模型，应根据实验要求选择合适的动物模型。

注意缺陷多动障碍对立违抗障碍主观生活质量影响因素

注意力缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)是儿童期常见的行为障碍性疾病，全球学龄期儿童及青少年患病率约为5.29%［1］，临床表现为与发育不相称的注意力缺陷、多动和/或冲动，常共患对立违抗障碍、品行障碍、学习困难等其他精神疾病。ADHD病因及发病机制复杂，至今未明，为此人们进行大量的研究。在相关的医学试验研究中动物模型凭借其与人类相似的神经系统、容易解读的行为、易于控制的环境以及可以提供更多干预的优势而得到广泛应用。

作为动物模型虽然非人灵长动物更接近人类的大脑，但是啮齿类动物基因遗传方面更相似，具有更简单的神经系统且其具有与灵长类动物的相似的神经生物学以及不太昂贵的维护，作为ADHD的动物模型更具优势［2］。

ADHD的诊断主要依靠临床表现如多动、冲动、注意力缺陷，因此，建立一个好的ADHD动物模型，它必须能够模拟多动症的基本行为特征(表面效度face validity)，具有与疾病相似的病理生理及药理反应(结构效度construct validity)，并且能够预测临床上尚未阐明的行为、遗传和神经化学等相关因素(预测效度predictive validity)［3～5］。本文即利用表面效度、结构效度、预测效度这3个效度对国内外已报道的ADHD动物模型进行综合性评价。

1 动物模型

1.1 遗传模型

1.1.1 原发性高血压大鼠目前应用最广泛的ADHD动物模型是近交系原发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rat，SHR)［6］。SHR大鼠起源于东京远交系Wistar大鼠，由Okamoto等［7］于1963年用Wista Kyoto大鼠(Wista Kyoto rat，WKY)经过几代交叉培育出的一个新品种。SHR大鼠起初广泛使用于高血压病的研究中，其在10周龄后出现高血压，在此之前通常4周龄即表现出ADHD的症状，如在开场试验、饲养笼中及简单迷宫中自发活动增多，在操作式条件反应中表现冲动，随着刺激物给予的间期延长，冲动更明显、完成操作任务困难等，这些表现和ADHD患者的活动过度、冲动，学习障碍等相对应［8］，此模型具有较好的表面效度。精神兴奋剂包括哌甲酯、苯丙胺治疗有效，可显著减少开场试验中SHR大鼠的运动水平，对SHR大鼠的行为、认知异常有改善作用，这增强了SHR大鼠作为ADHD动物模型的结构效度。对SHR大鼠进行神经生物学研究发现，SHR大鼠脑中存在多巴胺及去甲肾上腺素系统功能的紊乱，因此提出了多巴胺缺陷假说、去甲肾上腺素功能增强等是ADHD的主要发病机制的观点，为阐明ADHD的发病机制，提出新的治疗方法提供了丰富的理论依据，表明了SHR大鼠作为ADHD动物模型的预测效度。由于SHR大鼠多层次的模拟了ADHD的临床特征，且无需任何人工诱发，同时其行为表现多样，神经系统与人类相似，因此SHR大鼠是目前应用最为广泛的ADHD模型。大鼠20日龄相当于人类儿童期的开始［9］，因此选择4～5周龄的SHR大鼠作为模型，更接近儿童ADHD疾病。但是，SHR大鼠缺乏性别差异，不能反映多动症临床男多于女的特点。

1.1.2 Naples高兴奋性鼠Naples高兴奋性鼠(naples highexcitability rat，NHE)因其在Lat迷宫中的过度探索性行为而被选为ADHD模型［10］，其类似于ADHD的表现为活动增强和注意力损害，在需视觉、听觉注意的任务操作中有缺陷，因而具有较好的表面效度。与SHR大鼠不同的是即使与Naples低兴奋性鼠(Naples low－excitability rats，NLE)相比NHE大鼠在饲养笼中也不表现出活动过度，其自发活动与环境复杂程度相关［11］。NHE大鼠存在脑内多巴胺系统功能的紊乱，其前额叶皮质中多巴胺表达增高［12］，同时NHE大鼠前额叶皮质中L－谷氨酸盐，D－谷氨酸盐和L－天冬氨酸表达较高，因此被推荐用于研究多动、注意力缺陷、学习障碍具有较好的结构效度［13］。然而此模型缺乏对冲动及兴奋剂治疗效果的研究，因此这种模型缺乏良好的预测效度。

1.1.3 从正常群体中筛选的类似ADHD临床特征的大鼠某些正常的Lister hooded大鼠有注意力缺陷及冲动的倾向，将五项选择的连续反应时间试验(five choice serial reaction time task，5－CSRTT)中缺乏持续注意的大鼠筛选出来［14］，即在试验中正确反应小于64%的大鼠，作为ADHD注意力缺陷型的动物模型，在5－CSRTT早期，这些大鼠表现为冲动，而不多动，盐酸哌甲酯可以改善大鼠的冲动及提高反应的精确度［15，16］。这些大鼠较其他模型鼠相比具有持续性注意力缺陷的特点。

1.1.4 无胼胝体鼠种系I/LnJ无胼胝体鼠种系I/LnJ为先天性胼胝体发育不全，其在情景学习任务中成绩受损的表现类似于ADHD的学习障碍，此模型缺乏良好的结构效度，精神兴奋药疗效有待验证，缺乏ADHD有胼胝体异常的证据。

1.2 转基因模型

1.2.1 多巴胺转运体基因敲除鼠多巴胺转运体(dopamine transporter，DAT)在调节和维持多巴胺功能方面具有重要作用，其将突触间隙的多巴胺转运回突触前膜，从而终止多巴胺介导的生理生化反应。多巴胺转运体基因敲除小鼠是通过遗传基因敲除的方法使其丧失功能性的DAT，具有ADHD的部分临床表现:如具有学习和记忆障碍［17，18］，及在开场实验中活动明显增多，在八臂迷宫中表现出认知损害［19］。DAT基因敲除小鼠，细胞外多巴胺清除速率降低，但脑内出现代偿机制，使其脑内多巴胺浓度约为野生型的5倍，同时其突触前多巴胺D2自身受体表达明显减少，给予多巴胺D2受体激动剂喹吡罗，小鼠的多动行为明显减轻，提示该小鼠的行为异常与细胞外多巴胺浓度的持续增高有关，而多巴胺激动剂缓解其症状的机制则与兴奋多巴胺D2自身受体有关。由此可见，多巴胺转运体基因敲除鼠具有良好的表面效度和一定的结构效度，但此模型缺乏ADHD有明确多巴胺过剩的证据，无法提示是否会存在其他神经递质与多巴胺系统之间的协调作用。此外，多巴胺转运体基因敲除鼠可出现异于ADHD的情况，如生长延迟和成熟前死亡。

1.2.2 缺失突变小鼠缺失突变小鼠是通过中子放射产生的，其中Cm+/－杂合子小鼠可以表现出类似多动症的症状，如:在延迟强化实验中表现出原发活动过度，冲动等［20，21］。缺失突变小鼠较正常对照鼠活跃3倍左右，个体差异大。小剂量的右旋安非他明可减少多动，哌醋甲酯却呈剂量依赖性地增加小鼠的运动水平。这两种药物通过阻断多巴胺和去甲肾上腺素的转运来增加细胞外儿茶酚胺浓度［22］。研究发现缺失突变小鼠的行为改变，可能与编码SNAP－25蛋白和磷脂酶Cβ－1［23］的基因突变区有关。SNAP－25调控膜转运，是参与突触前及突触后神经递质释放所必需的异位蛋白，因此，SNAP－25表达的改变可能导致神经元功能的损害，从而导致多动症的发生。突变导致多巴胺神经递质的明显紊乱，在缺失突变小鼠的背侧纹状体，由神经元去极化引起的多巴胺释放现象消失，但腹侧纹状体基本正常，提示局部多巴胺功能受损可能是多动的基础［24］，但其存在去甲肾上腺素能亢进，表明去甲肾上腺素能亢进和多巴胺功能减退之间的不平衡可能是一个决定性的因素然而不同研究者关于SNAP－25基因在多动症中的研究结果不一致，SNAP－25基因与多动症关系还有待进一步研究。

1.2.3 小鼠表达人突变甲状腺激素受体模型甲状腺激素与调控注意力、自发活动及冲动相关大脑系统的发育直接相关［25］。小鼠表达人突变甲状腺激素受体模型通过损伤甲状腺激素反馈性控制促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone)分泌，从而使小鼠的大脑神经回路的发育被干扰。例如，干扰多巴胺的转运。成年鼠与幼鼠一样表现为一过性的甲亢，可表现出所有的ADHD核心症状如:注意力缺陷和在开场试验中多动，但其多动随着对环境的熟悉而减少，在正常的环境中不表现出多动。纹状体中多巴胺转运在小鼠表达人突变甲状腺激素受体模型鼠中增加，同ADHD相似，利他林可减少他们的多动［25］。然而甲状腺系统在多动症中的作用还不完全清楚，有待进一步研究。

1.2.4 烟碱受体基因敲除小鼠烟碱型乙酰胆碱受体β2亚基基因编码的缺失导致小鼠表现出注意力不集中，冲动多动等多动症症状。α4β2烟碱受体激动剂可减少小鼠模型表现出类似多动症的表现［26］，提示α4β2烟碱样受体激动剂可能是一种有效的治疗多动症的药物［27］。

1.2.5 速激肽1受体(NK1R)基因敲除小鼠NK1R基因敲除小鼠已被证明与SHR大鼠一样有类似的神经递质紊乱，其减少多巴胺的转运，增加去甲肾上腺素在前额皮层释放，缺乏安非他明类兴奋剂治疗有效的证据［28］。NK1R基因敲除小鼠模型提供了一种新的多动症模型，并为药物激活NK1R来治疗ADHD提供了可能。

1.2.6 Grin 1突变小鼠Grin 1突变小鼠，是编码天冬氨酸受体亚基1的基因Grin1发生突变R844C的模型鼠，这些小鼠原发活动增加，哌醋甲酯治疗可以改善症状［29］。目前缺乏药理研究，还缺乏关于安非他明和托莫西汀相关药物治疗的预测效度。

1.3 化学诱导模型

1.3.1 新生6－羟基多巴胺损伤幼鼠6－羟基多巴胺(6－hydroxydopamine，6－OHDA)神经毒素可选择性的损伤幼鼠前脑多巴胺投射区神经元，导致幼鼠早期表现为新环境中自主活动增多、多动、记忆功能受损及学习障碍，可模拟出ADHD的核心症状，表现出良好的表面效度。因此种模型多巴胺投射系统受损，其结构效度有片面性［30，31］。此模型显著特点是多动最明显的时间段与人类青少年相当，因而被广泛用于ADHD的基础研究。精神兴奋药治疗有效改善其学习和运动缺陷。低剂量的苯丙胺或苯环利啶，可缓解其过度活动;新生6－羟基多巴胺损伤幼鼠中脑中多巴胺D4受体呈多态性且基因表达升高，提示早期多巴胺系统损伤导致的多巴胺D4受体异常，在多动行为中具有重要意义，而且多巴胺D4受体拮抗剂可能成为ADHD治疗药物。此模型的预测效度还需要进一步研究［32］。

1.3.2 产前或产后早期暴露乙醇及尼古丁大鼠产前暴露于乙醇显示类似胎儿酒精综合征和儿童注意缺陷多动障碍［33］。尼古丁动物研究还显示，产前尼古丁暴露增加小鼠自主活动［34］。此动物模型为寻找乙醇、尼古丁作为多动症的病因提供研究依据。

1.3.3 环境毒素暴露动物大鼠暴露于多氯联苯(PCBs)类［35］和铅的环境中，或者自幼长期进食含铅的饲料，会表现为类似ADHD的多动表现，可导致空间和非空间的学习障碍。该模型毒素导致多动等行为的中介机制不详，缺乏精神药物兴奋药治疗的相关研究，没有明确的证据表明环境毒素与ADHD的相关性。故不具备良好的结构效度。

1.3.4 小脑发育异常鼠小脑发育异常鼠是在出生后5～16 d经由手术损伤小脑或暴露于药物可导致严重的神经病例。例如，在大鼠发育早期给予糖皮质激素，会出现类似ADHD症状，如:活动过度，雄性在新奇环境中活动过度更加明显;轻度学习障碍［36］。本模型缺乏注意力缺陷和冲动等症状表现，表面效度有限。其精神兴奋药的疗效还有待验证，缺乏ADHD存在小脑发育异常的证据，还需要进一步研究小脑的功能，缺乏良好的结构效度。

1.3.5 X射线损伤海马鼠将幼鼠暴露于X射线，早期产生类似ADHD表现，如:活动过度，学习及记忆障碍。安非他明治疗可提高学习能力。该模型动物可能会有轻微脑损伤，缺乏精神兴奋药对运动方面效果的研究，尚未发现明确证据来表明ADHD受损伤依据。缺乏良好的结构效度。

1.4 环境所致模型

1.4.1 新生期缺氧的幼年大鼠新生期缺氧的幼年大鼠是将出生后30 h的大鼠放入纯氮中25 min造成皮层缺氧，大鼠具有类似ADHD行为:多动、学习记忆能力受损，安非他明治疗可以改善多动症状，精神兴奋药对该模型的学习和记忆的影响有待于进一步验证［37］。同时，由于缺乏ADHD缺氧证据，因此，该模型缺乏良好的结构效度。

1.4.2 幼鼠饲养的社会隔离幼鼠饲养在社会隔离的环境中会发生各种行为上的改变，包括多动、焦虑、冲动、攻击，与学习记忆障碍［38］。然而，这些幼鼠在五项选择的连续反应时间试验(five choice serial reaction time task，5－CSRTT)中可以持续关注。该模型为社会隔离因素这一病因导致ADHD的发生提供了思路。

1.5 非人类灵长类模型猴子长期给予低剂量的多巴胺神经毒MPTP(1－甲基－4－苯基－1－1，2，3，6－四氢吡啶)，表现出异常的多巴胺及去甲肾上腺素的代谢、多巴胺转运的受损，导致类似多动症的表现:注意力不集中，维持空间注意能力受损，冲动［39］，这些表现支持多巴胺功能不足的假设。

2 讨论

上文所提及的众多动物模型，都具有一定的表面效度，从不同方面模拟ADHD的行为，其结构效度因造成模型的特殊条件而受到限制，例如多巴胺转运体基因敲除鼠模型缺乏ADHD有明确多巴胺过剩的证据，无法提示是否会存在其他神经递质与多巴胺系统之间的协调作用等。模型的表面效度和结构效度影响其预测效度。

本文所论述的疾病ADHD是常见的行为障碍疾病，临床上常采用行为评定量表辅助诊断，评估疾病的严重程度。ADHD的动物模型分别具有不同类型及不同程度的行为障碍，而表面效度作为评价模型动物模拟ADHD基本行为特征的指标，可否应用行为学检测的方法对模型动物进行评分，例如开场试验研究多动行为;Morris水迷宫检测空间学习记忆能力;五项选择的连续反应时间任务(5－CSRTT)方法检测持续性注意力缺陷及冲动，以确定ADHD模型动物所具备的ADHD行为的严重程度，更好的说明药物的治疗效果。

上文所论述的动物模型都是研究疾病的动物模型，但也个别动物模型表面效度涉及的行为表现可与中医的某一证型基本符合，这利于中医药研究根据不同的证型选择合适的动物模型，例如，ADHD动物模型SHR大鼠，经卢文丽等［40］通过对大鼠四诊、血压、心率等指标的观察，认为SHR大鼠具有肝阳上亢的表现，在临床辨证中，针对此病机以“清心平肝，安神定志”为治则，拟用安神定志灵治疗，临床疗效确实［41］，进一步实验研究证实安神定志灵可以上调SHR大鼠前额叶皮质和纹状体中D1R和D2R的mRNA及蛋白表达，从受体水平发挥药物多靶点调控作用［42，43］。其他动物模型的证型还有待不断的实验研究来明确。中医学强调辨证论治，在进行中医药实验研究时，应该积极寻找或制造病证结合模型，在选择合适的病证结合模型的基础上进行针对性的研究，阐述中医药治疗疾病的实验依据，这对开展中医药的动物实验研究有着积极的意义。

综上所述，ADHD模型众多，各有优劣，尚未建立十分理想的动物模型，应根据实验的不同需要选择合适的动物模型，深入研究，有利于阐明ADHD的发病机制和药物的作用机理，探索新的治疗思路。

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R749.94

A

1009－7201(2014)－02－0145－05

10.3969/j.issn.1009－7201.2014.02.023

2013－11－20)

国家自然科学基金项目(编号:81273801)

210046江苏南京，南京中医药大学

韩新民，博士生导师，教授，主任医师，E－mail:hxm1nj@163.com