李丛冉 陈娴 瑜程宇 琪许秀 峰白燕

新型抗抑郁药物血药浓度的临床研究进展

李丛冉 陈娴 瑜程宇 琪许秀 峰白燕

抗抑郁药物(antidepressants，ATDs)血药浓度的临床研究目前多聚焦于以下两方面，首先是联合用药的代谢过程中肝药酶系统特别是CYP450酶的不同亚型可影响药物间的相互作用，其次是通过治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring，TDM)，不断探索血药浓度与药物剂量、临床疗效、不良反应等相关性，辅助监测优化个体化治疗，预防或减少不良反应的发生。本文将对国内外近年常用新型ATDs的上述研究成果予以综述。

新型抗抑郁药物血药浓度影响因素药物相互作用临床疗效

近年，新型抗抑郁药凭借其突出的疗效及安全性，已成为治疗抑郁障碍的一线治疗药物。多数学者认为可以通过治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring，TDM)来预测其疗效和不良反应的发生，并且可协助临床调整药物剂量，个体化合理用药。通过对抗抑郁药物进行血药浓度监测，指导临床用药，并且试图找到疗效最好且不良反应最少的血药浓度范围值。同时TDM也是判断抑郁障碍患者耐药性的有效手段。国内外以往的研究结论不尽相同，其原因可能与药物的药代动力学存在种族及个体差异有关。本综述将集中阐述常用新型抗抑郁药物血药浓度的临床研究。

1 选择性五羟色胺再摄取抑制剂(Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)

1.1 血药浓度的影响因素

1.1.1 主要影响因素研究发现除基因多态性可影响SSRIs的血药浓度外，药物剂量、性别、年龄、吸烟［1～3］等因素也是其重要的影响因素。瑞士学者［4］发现暴露于高剂量西酞普兰的受试者血药浓度与剂量呈线性相关。瑞典科学家［5］则发现儿童及青少年患者服用舍曲林的剂量与血药浓度存在相关性。一项自然状态下的研究［5］发现服用西酞普兰的女性患者有更高的剂量相关的血药浓度，而服用西酞普兰或舍曲林的60岁以上的老年人也同样存在更高的血药浓度。Spigset等［6］对单次服用氟伏沙明50mg的吸烟患者(10支/日)和非吸烟患者的药代动力学研究提示，吸烟患者的血药浓度明显低于非吸烟者，一项对度洛西汀的相似研究［7］也提示上述结果，这可能与烟草中多环烃类诱导1A2酶，加强了度洛西汀的代谢有关，以上研究均建议给予吸烟患者相对更高剂量的药物治疗。多项研究提示女性抑郁障碍患者比男性抑郁障碍患者SSRIs及其活性代谢物的血药浓度高，且清除率低，其中Reis等［8］发现155名口服避孕药的门诊女性抑郁障碍患者相比同年龄段女性患者显示更低的S－西酞普兰的代谢比，提示性激素对药动学的影响。

1.1.2 药物相互作用喻东山［9］认为SSRIs因其治疗指数宽，相比其他药物对其血药浓度的影响更应重视因SSRIs抑制药物代谢产生的影响其他药物血药浓度的问题。氟伏沙明可显著抑制1A2酶和2C19酶，中度抑制1A4酶和2C9酶，可增加三环类抗抑郁药(Tricyclic antidepressants，TCAs)血药浓度4倍，增加心得安血药浓度5倍，增加氯氮平血药浓度5～10倍［10］，故应预防高浓度氯氮平(＞1 000 ng/L)可能引起的癫痫大发作、谵妄等严重不良反应;氟伏沙明还可升高氟哌啶醇、奥氮平、度洛西汀、米氮平、阿普唑仑等的血药浓度;氟西汀显著抑制2D6酶，剂量为20 mg/d时升高氯氮平血药浓度50%～100%，还可增加利培酮、TCAs、曲唑酮的血药浓度，轻度抑制丙戊酸钠的代谢，高剂量时抵消卡马西平对1A2酶和3A4酶的诱导效应，已有病例报告发现加用氟西汀后出现苯妥英中毒［10］，故在合用抗癫痫药时可进行TDM，预防毒性反应;帕罗西汀显著抑制2D6酶和3A4酶，轻度增加氯氮平血药浓度，增加利培酮血药浓度3～9倍，增加去甲丙咪嗪血药浓度4倍;舍曲林中度抑制2D6酶，仅高剂量时增加三环类药物血药浓度，药物相互作用较少，其与帕罗西汀均不影响丙戊酸钠、卡马西平或苯妥英血药浓度［10］;西酞普兰仅轻度抑制2D6酶，可轻度增加去甲丙咪嗪血药浓度，但高剂量酶抑制作用明显，可升高多数抗精神病药物血药浓度。综上所述，舍曲林与西酞普兰在药物相互作用方面相对其他SSRIs安全。

1.2血药浓度与临床疗效、不良反应的相关性尽管很多早期研究表明SSRIs无明确的浓度－疗效关系或血药浓度与不良反应存在相关性［3，7，11～13］，Wille等［14］认为与传统ATDs相比新型ATDs存在更宽的治疗窗，对SSRIs等新型ATDs的治疗浓度监测更应侧重于特殊用药人群如药物耐受性差、老年人、治疗剂量疗效不佳、伴有肝肾功能障碍、CYP2D6基因表型为PM及需联合使用抑制同种肝药酶药物的患者。曾有报告证实舍曲林与去甲舍曲林之间的个体差异性小，故Reis等［15］对94例服用舍曲林的抑郁障碍患者24周内多次测稳态血药浓度证实利用舍曲林与去甲舍曲林的血药浓度比值可间接反映患者服药的依从性。有研究［16］发现中重度抑郁障碍患者氟西汀血药浓度超过61.4 ng/ml时与症状及社会功能的恢复有关。2011年精神科TDM指南［17］根据相关研究总结了SSRIs药物的剂量－血药浓度、血药浓度－疗效及血药浓度－不良反应的相关性成果，提出氟西汀(包括去甲氟西汀)、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰及艾司西酞普兰的参考浓度范围分别为120～500 ng/ml、60～230 ng/ml、30～120 ng/ml、10～150 ng/ml、50～110 ng/ml、15～80 ng/ml，另外需重视上述药物的警戒浓度水平(Laboratory alert level)分别为1 000 ng/ml、500 ng/ml、240 ng/ml、300 ng/ml、220 ng/ml、160 ng/ml，建议当血药浓度达到或超过上述警戒浓度水平时，如患者出现不能耐受或毒性反应，应适当减量药物，如患者无明显不良反应而减药存在病情恶化的风险，可暂不减药。此类药物的TDM必要性推荐分级，除帕罗西汀归为3级有用级外，其余均归为2级建议级，故在临床中可使用TDM保障治疗的有效性与安全性，实现双赢。

2 选择性5 －HT及NE再摄取抑制剂(Selective noradrenaline reuptake inhibitors，SNRIs)

2.1 主要影响因素SNRIs也存在年龄、性别、吸烟、剂量等因素的差异。已有研究证实在文拉法辛或度洛西汀的剂量范围内存在剂量－浓度的线性相关。对1 780名服用文拉法辛的抑郁障碍患者的研究发现女性的血药浓度较高［18］，其机理可能与3A4酶在女性相对于男性的高水平表达有关。同样Unterecker等［19］也验证了性别、年龄(是否大于等于60岁)、吸烟对文拉法辛及其活性代谢物的稳态血药浓度的影响。还有研究发现服用度洛西汀的女性患者口服清除率明显低于男性患者，此结果与女性的1A2酶活性低相一致［20］。一项自然状态下的研究［7］证实吸烟对度洛西汀稳态血药浓度的影响，提示应给予吸烟患者相对不吸烟患者更高剂量的度洛西汀治疗，这可能与烟草中的多环烃类诱导1A2酶加快药物代谢有关。国内研究对比不同剂型的文拉法辛的疗效差异，结果无统计学意义，但两种剂型(博乐欣、怡诺思)均对女性抑郁障碍患者产生良好的疗效及耐受性。

2.2 药物相互作用文拉法辛仅轻度抑制2D6酶，一项对30例健康受试者的研究发现文拉法辛可使利培酮的血药浓度－时间曲线下面积增加7%［21］，甲哌酮作为2D6酶的抑制剂与文拉法辛的相互作用可增加其52%的血药浓度，减少29%的O－去甲基文拉法辛的血药浓度［22］。文拉法辛对1A2酶、2C9酶和3A4酶均无抑制作用，故较少影响其他药物的代谢。体外实验证明度洛西汀中度抑制2D6酶，但与抗精神病药物的相互作用较少，尚需更多体内试验证明。米那普仑由于未经CYP450酶代谢，所以较少产生药物间的相互作用。

2.3 血药浓度与疗效、不良反应相关性一项对103例单一服用度洛西汀的抑郁障碍患者的研究［23］发现，当稳态血药浓度超过阈值浓度58 ng/ml时症状及社会功能明显改善。2011年精神科TDM指南［17］根据当时的研究进展提出文拉法辛、度洛西汀及米那普仑的参考浓度范围分别为100～400 ng/ml、30～120 ng/ml、50～110 ng/ml，另外上述药物的警戒浓度水平分别为800 ng/ml、240 ng/ml、220 ng/ml，它们的TDM推荐水平均为2级建议级，可在临床中拓展TDM优化治疗，减少不良反应的发生。

3 NE和特异性5 －HT抗抑郁剂(Noradrenergic and specific serotonergic antidepressant，NaSSA)—米氮平

3.1 主要影响因素目前发现年龄、性别、吸烟等因素均可能与米氮平的血浓度有关。一项国外研究［2］证实暴露于米氮平的老年(≥60岁)女性患者存在更高的剂量相关的血药浓度水平。Grasmader等［24］发现使用米氮平的剂量与血药浓度呈不显著的正相关性。因吸烟诱导1A2酶，理论上降低米氮平血药浓度，对服用米氮平30 mg/d的95例抑郁障碍患者多次检测血药浓度发现吸烟组者比不吸烟组者米氮平的血浓度显著低［25］。

3.2 药物相互作用米氮平经2D6酶、3A4酶及1A2酶代谢，并对这些酶有微弱的抑制作用，理论上能轻度增加主要经2D6酶代谢的利培酮［10］。伴抑郁症状的精神疾病患者联合使用利培酮和米氮平30 mg治疗，结果未发现米氮平影响利培酮及其代谢物的血药浓度［10］。联合使用氟伏沙明50～100 mg/d的抑郁障碍患者米氮平血药浓度增高3～4倍［10］，并出现明显的药物副作用，建议适度减少米氮平剂量［26］。卡马西平因高度诱导1A2酶和3A4酶，理论上明显降低米氮平的血药浓度。Ereshefsky等在一项同时服用米氮平和卡马西平的健康受试者的试验也证实了上述理论。

3.3 血药浓度与疗效及不良反应的相关性一项研究发现［24］米氮平治疗有效者相比治疗无效者表现出更高的血药浓度水平，提出治疗有效的阈值浓度可能为30 ng/ml，同时发现血药浓度与睡眠时间延长的不良反应呈不显著的负相关，且睡眠时间延长多数仅出现于治疗第1周，提示对服用米氮平治疗疗效不佳者可进行TDM，如血浓度低于上述阈值浓度可通过调整药物剂量改善疗效。2011年AGNP组织［17］也提出米氮平的参考浓度范围为30～80 ng/ml，其警戒浓度水平为160 ng/ml，TDM推荐程度为建议级。

4 其他作用机制的常用新型抗抑郁药物

多种新型ATDs包括NE及DA再摄取抑制剂(Noradrenergic and dopamine reuptake inhibitors，NDRIs)安非他酮、SNRIs瑞波西汀、5－HT拮抗剂和再摄取抑制剂(Serotonin antagonist and reuptake inhibitors，SARIs)曲唑酮等因它们独特的药理作用机制，在临床应用中日渐普遍，近年来逐渐关注其血药浓度的研究，本文主要在药物间相互作用和TDM的探索两方面探讨。

4.1 药物相互作用安非他酮主要经2B6酶代谢，次经1A2酶、3A4酶、2C19酶、2E1酶和2A6酶代谢。理论上讲，影响2B6酶活性的苯巴比妥可降低安非他酮血药浓度，实际有待证实。吸烟可诱导1A2酶和2E1酶，理论上将可轻度降低安非他酮血药浓度。但给34例吸烟者(≥10支/日)与不吸烟者的单臂对照试验结果不支持上述理论，两组患者的安非他酮及其代谢物的血药浓度无显著差异。研究发现安非他酮重度抑制2D6酶，其主要代谢物羟基安非他酮也有类似作用。有1例病例报告显示联用安非他酮及舍曲林和文拉法辛的患者出现5－羟色胺综合征，停药后缓解［27］。

瑞波西汀主要经3A4酶代谢，对2D6酶和3A4酶有轻度抑制作用，咪唑类抗真菌药如酮康唑重度抑制3A4酶，理论上明显增加瑞波西汀的血药浓度及其中毒风险。已有体内试验证实酮康唑使瑞波西汀消旋体的AUC增加约一半，口服清除率明显降低，总半衰期显著延长。氯伏沙明、大环内酯类抗生素(如红霉素)同样抑制3A4酶，故临床上不建议瑞波西汀与这些药物合用。瑞波西汀可轻度抑制2D6酶和3A4酶，理论上轻度增加经2D6酶和/或3A4酶代谢的药物浓度。Spina等［10］证实瑞波西汀不明显影响氯氮平和利培酮血浓度。有研究证实瑞波西汀不会影响氟西汀、阿普唑仑、氯羟安定、右美沙芬的血药浓度。另外，TCAs主要经2D6酶去甲基化，抗心律失常药(奎尼丁)和免疫抑制剂(环孢菌素)主要经3A4酶代谢，故上述药物与瑞波西汀合用需谨慎。

曲唑酮经1A2酶、2D6酶和3A4酶酶代谢，理论上讲，影响这3种酶活性的药物都可能影响曲唑酮血药浓度，若仅影响其中一条途径，未必能显著影响曲唑酮血药浓度。有研究发现氟西汀增加曲唑酮血药浓度。Prapotnik等证实西酞普兰不显著影响曲唑酮血药浓度。吸烟因诱导1A2酶理论上降低曲唑酮血药浓度，Desai等对43例服用相同剂量曲唑酮的抑郁障碍患者的研究证实吸烟组比不吸烟组显著降低曲唑酮血药浓度。

4.2 TDM的探索上述药物血药浓度的相关性影响因素仍在不断探索的道路上前行，但多通过TDM综合分析。精神科TDM指南［17］总结近年来的研究成果提出安非他酮及其代谢产物、瑞波西汀、曲唑酮的参考浓度范围分别为225～1 500 ng/ml、60～350 ng/ml、700～1 000 ng/ml，上述药物的警戒浓度水平分别为2 000 ng/ml、700 ng/ml、1 200 ng/ml，上述药物除曲唑酮TDM必要性归为2级建议级外，其余均归为3级有用级，建议医师可通过TDM结合患者主观症状做出更准确的临床判断。期待研究者今后继续探索上述ATDs血药浓度的相关影响因素，更好的指导临床用药，规避用药风险。

5 小结

随着更多新型抗抑郁药物的研发应用，多数经CYP450酶代谢和/或对肝药酶产生抑制作用的抗抑郁药物的药物间相互作用不容忽视，在影响药物血药浓度的同时个别可能引起致死性药物毒性反应，但某些药物间相互作用是否存在或相互间影响的程度仍有分歧，有待证实。目前对多种新型ATDs血药浓度的影响因素及其相关性研究领域仍存较大争议，以上研究中有些样本量过小，部分是病理报告，还有的体内研究不能排除基因型、年龄、性别、吸烟、服药时间等可能影响因素，故今后仍需更多方案严谨的临床试验予以支持，从而探究TDM成为预测新型抗抑郁药物疗效或不良反应的治疗帮手的临床意义。

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1009－7201(2014)－02－0153－04

10.3969/j.issn.1009－7201.2014.02.025

2014－03－04)

650031，云南昆明，昆明医科大学第一附属医院

白燕，副教授，硕士生导师，E－mail:kunmingbaiyan@163.com