肖新华

●指南解读

中国糖尿病患者ASCVD防治他汀治疗策略
——ACC/AHA胆固醇治疗指南之我见

肖新华

去年底，美国心脏病学会（ACC）和美国心脏学会（AHA）联合公布了《降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险成人血胆固醇治疗指南》（以下简称“ACC/AHA指南”），从ASCVD（包括冠心病、卒中和外周动脉疾病）防治角度出发，就他汀治疗给出独到见解，引起了广泛关注和争议。糖尿病患者是ASCVD高危人群，ACC/AHA指南对糖尿病患者的ASCVD防控也给出了明确推荐，这给中国糖尿病临床实践带来怎样的思考和启示？本文将予以探讨。

1 糖尿病患者：他汀治疗的重要获益人群

与以往指南不同，ACC/AHA指南首先明确了最有可能从他汀治疗中获益的4类人群，并提出相应的他汀治疗临床建议（图1）。

指南强调，对于适宜人群（包括糖尿病患者），应用他汀降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的最终目的是减少ASCVD事件，改善其最终转归。

2 聚焦糖尿病患者血脂管理：新指南引发ADA热议

ACC/AHA指南中对糖尿病患者的推荐是否被内分泌医生认可？2014年6月，美国糖尿病学会（ADA）年会特设辩论环节，倾听不同观点，并为2015年ADA指南更新提供依据。ACC/AHA指南委员会成员罗伯托·埃克尔（Robert Eckel）教授指出，新指南基于循证证据扩大了应用他汀的糖尿病人群、简化了他汀治疗的方法，可使更多患者从他汀治疗获益。亨利·金斯伯格（Henry Ginsberg）教授则对指南取消LDL-C目标值存在不同看法，他认为应该给临床医生明确的LDL-C目标值，因为LDL-C越低、获益越大已被明确证实。尽管存在一定分歧，ACC/AHA指南的总体内容得到了各方专家的认可：降低ASCVD是糖尿病血脂管理的重要目标，他汀是降低糖尿病ASCVD的重要手段，这一点毫无争议。

图1 新指南他汀治疗获益人群及推荐方案（N Eng J Med 2013年11月27日在线发表）

3 回归他汀治疗核心，剖析新指南对临床实践的意义

积极管理糖尿病患者的血脂等危险因素，美国取得了令人瞩目的成就，也更坚定了我们在糖尿病患者中积极管理危险因素的信心。2014年，美国疾控中心在《新英格兰医学杂志》发表文章指出，在过去20年间，美国成年糖尿病5大并发症发生率明显降低，下肢截肢减少51.4%、终末期肾衰减少28.3%、急性心梗减少67.8%、卒中减少52.7%、高血糖相关死亡减少64.4%。

作为ASCVD防控的指导性文件，这部来自美国的指南是否适合中国糖尿病患者？我们应如何借鉴？让我们回归对他汀治疗4个核心问题的思考。

3.1 思考1：糖尿病患者何时启动他汀治疗？

ACC/AHA指南指出，几十年的基础和临床研究确立了LDL-C在ASCVD发生中的核心作用，广泛的和一致的证据支持在ASCVD一级预防和二级预防中应用他汀。依据ACC/AHA指南，3类糖尿病患者应启动他汀治疗，并对患者进行3～12个月随访来确保对他汀的良好依从性（表）。

表 依据ACC/AHA指南，应启动他汀治疗的糖尿病患者

3.2 思考2：糖尿病患者降脂治疗是否需要设立目标值？

是否取消LDL-C目标值是目前争论的焦点。ACC/ AHA指南中解释了取消降脂治疗目标值的原因：（1）专家组未能找到支持使用特定LDL-C目标值的RCT证据；（2）尚不清楚LDL-C降得更低能够使ASCVD进一步降低多少；（3）为达到特定LDL-C目标需要多种药物，这可能引起不良反应。但是，综合其他专家意见、指南推荐、循证证据和临床实践，我们认为，现阶段还是有必要保留LDL-C目标值。一方面，从实际的临床操作角度考虑，医生需要明确的LDL-C目标值指导临床决策；另一方面，从目前临床研究来看，我们认为糖尿病患者LDL-C降至100mg/dl（2.6mmol/L）以下是有据可依的。CARDS和ASCOT-DM研究中阿托伐他汀治疗使得糖尿病患者LDL-C降低至80mg/dl（2.07mmol/L）和83mg/dl（2.15mmol/L），分别显著降低死亡或事件风险37%和23%。基于CARDS研究，国内外其他各大指南都推荐了明确的LDL-C目标值。2013年中国糖尿病防治指南也建议：有明确心血管疾病（CVD）患者的LDL-C目标值为＜1.8mmol/L；没有CVD、但年龄超过40岁并有一个或多个CVD危险因素者，LDL-C目标值是＜2.6mmol/L。

图2 阿托伐他汀拥有丰富的糖尿病人群证据

3.3 思考3：糖尿病患者他汀治疗强度的选择？

CARDS证实10mg阿托伐他汀可使无冠心病史的2型糖尿病（T2DM）患者显著获益，成为国内外指南相关推荐的参考。但CARDS启动距今已有15年，与15年前相比，他汀治疗的积极程度和强度都大大提高。糖尿病患者动脉粥样硬化病变更为严重，更需要积极干预。更高强度他汀（如阿托伐他汀20～80mg）的安全性也已得到广泛证实。因此，在ACC/AHA指南中，对年龄40～75岁、LDL-C 70～189mg/dl且无临床ASCVD的糖尿病患者推荐中等强度他汀治疗（如阿托伐他汀10～20mg），其中10年ASCVD风险≥7.5%的患者甚至可考虑高强度他汀治疗。

3.4 思考4：如何为糖尿病患者选择合适的他汀?

切实的疗效、临床获益证据以及良好的安全性是药物选择必频考虑的三个方面。

3.4.1 疗效 阿托伐他汀是各大指南推荐的强效他汀。GRACE研究证实，阿托伐他汀20mg可以使82%的患者达到100mg/dl的降脂目标。

3.4.2 证据 阿托伐他汀具有丰富的糖尿病人群循证证据（图2）。CARDS是目前唯一专门针对糖尿病患者的他汀临床终点研究。其他多项亚组研究也证实，阿托伐他汀显著降低糖尿病合并高血压（ASCOT-DM）、糖尿病合并冠心病（GRACE-DM，TNT-DM）、糖尿病合并急性冠脉综合征（PROVE-IT-DM）、糖尿病合并卒中（SPARCL-DM）等患者的临床终点事件。

3.4.3 安全性 CARDS研究中阿托伐他汀和安慰剂组的肌肉不良事件、严重不良反应发生率均无显著差异。分别对44项和49项阿托伐他汀相关研究荟萃分析显示：10～80mg阿托伐他汀肌肉安全性良好，肌肉症状无剂量相关性，无横纹肌溶解发生。阿托伐他汀很少经肾脏代谢，美国肾脏基金会指南推荐，慢性肾功能不全患者使用阿托伐他汀无需调整剂量。CARDS研究亚组分析进一步证实，阿托伐他汀一定程度改善患者估计肾小球滤过率（eGFR），对蛋白尿的发生或恢复无不良影响。

4 小结

ACC/AHA指南为临床ASCVD一级预防和二级预防的他汀治疗提供了重要参考。尽管存在争议，但是糖尿病患者应积极他汀治疗、降低ASCVD发生，这一点毋庸置疑。关于降脂的目标值，我们尊重指南的推荐，也保留我们自己的观点：需要为糖尿病患者的降脂治疗设立目标，并给予合适强度的他汀治疗。单纯糖尿病患者应给予中等强度他汀治疗（如阿托伐他汀10～20mg），糖尿病合并ASCVD的患者应给予高强度的他汀治疗（如阿托伐他汀40～80mg）。

（本文转载自《中国医学论坛报》2014年8月14日第40卷30期总第1415期C12版）

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