杨 霞，赵玉娟

(哈尔滨医科大学第一临床医学院，黑龙江 哈尔滨 150001)

人体血中的同型半胱氨酸(Hcy)水平在10 μmol/L以上称为高同型半胱氨酸血症(HHcy)[1]。HHcy已成为继高血压、高血脂、糖尿病、吸烟、肥胖等因素之后，动脉粥样硬化的又一独立危险因子[2]。血浆中高同型半胱氨酸水平与动脉粥样硬化性疾病相关，临床将这类伴有高同型半胱氨酸的原发性高血压定义为H型高血压。H型高血压心血管事件的发生率较单纯高血压患者高5倍，高Hcy与高血压在导致心血管事件中存在明显的协同作用[3]。Cylwik等[4]也指出合并HHcy的冠心病患者易发生急性冠脉综合征(ACS)，而ACS是临床常见的心血管急症，是动脉粥样硬化斑块不稳定的临床反映。本文旨在阐述近年来H型高血压与冠心病、ACS的相关研究进展, 从而进一步指导相关疾病的预防及治疗。

1 H型高血压定义及发病机制

当前医学界将伴有HHcy即血浆Hcy≥10 μmol/L的原发性高血压定义为“H型”高血压[5]。据报道，H型高血压约占中国成人高血压的75%。Hcy是一种含硫的氨基酸，源于食物摄取的蛋氨酸，其合成和代谢途径与其相关酶系统、叶酸、维生素B6、维生素B12有关，如Hcy合成和代谢相关的亚甲基四氢叶酸还原酶、蛋氨酸合成酶及胱硫醚 B合酶等的基因突变导致酶活性改变。有研究显示：Hcy的浓度与MTHFR、MTR、MMACHC等13个基因变异有关，而叶酸、维生素B6、维生素B12缺乏，年龄、性别、种族、药物(甲氨蝶呤、苯妥英钠),肾功能不全、甲状腺功能减退、严重贫血、恶性肿瘤等因素均会影响Hcy的水平[6]。Hcy升高与原发性高血压有着紧密的联系。Mends等[7]发现，Hcy水平超过18 μmol/L者患高血压的危险可增高3倍。Hcy水平增高可能通过以下机制导致高血压:①HHcy通过氧化应激反应，产生过氧化氢、羟自由基等刺激血管壁，引起内皮细胞损伤，使内皮源性NO、内皮素(ET)等舒张血管的物质生成减少，削弱其舒张血管的功能[8]，引起血压增高。②血清Hcy通过损害血管基质，使动脉壁内皮损伤加重，从而改变动脉壁弹性。③HHcy 可促进平滑肌细胞的增殖和分化，使血管内膜中层增厚，血管舒张功能下降。④Hcy的不断升高，能够使血管平滑肌细胞内钙离子快速聚集起来，导致血管的快速收缩[9]。另外Hcy可诱发凝血酶产生及血小板凝聚等,从而促发动脉粥样硬化性血栓形成,导致心肌梗死、脑梗死的发生[10]。

2 H型高血压与动脉粥样硬化及冠心病

Wilcken等[11]于1976年首先报道了冠心病与血浆中Hcy水平的相关性，越来越多的研究证实HHcy是动脉粥样硬化及血栓形成等心血管疾病发生的危险因子[12]，与心脑血管疾病的病变程度和预后密切相关。傅昱等[13]比较H型高血压和单纯高血压组颈动脉斑块发生率，结果H型高血压亚组颈动脉总斑块的发生率显著高于单纯高血压亚组，提示血浆Hcy升高与高血压在导致颈动脉硬化上具有协同作用。有报道Hcy是一个重要的独立危险因素在患有冠脉疾病年轻患者中，可作为冠心病的预测因子[14]。血浆Hcy的升高和高血压都是冠心病发生的危险因素，即H型高血压对冠心病的危害更大。钟静敏等[15]研究发现，H型高血压患者中发现了血浆Hcy水平与冠状动脉粥样硬化程度呈正相关，随着冠状动脉病变血管支数的增加而逐渐升高，且Hcy水平与冠状动脉病变严重程度明显相关，提示血Hcy水平是促进和加重动脉粥样硬化程度的重要因素。国外一项荟萃分析显示，血浆 Hcy 水平每上升5 mol/L，冠心病的风险升高60%，效果与总胆固醇(TC)升高0.5 mmol/L相当[16]。Hcy引起冠状动脉粥样硬化的机制:①Hcy可以对低密度脂蛋白(LDL)进行氧化修饰，LDL经过氧化修饰后促进血管平滑肌细胞增殖和引起血管内皮细胞损伤，最终导致动脉粥样硬化[17]。②促进氧自由基形成，抑制NO释放，Hcy可促进血管内皮细胞内活性氧(ROS)的产生，并抑制NO的形成，使内皮依赖性的血管舒张反应明显减弱。③缩短血小板的存活期提高其黏附性与聚集性使血栓发生几率大大提高容易形成血栓造成冠状动脉堵塞形成冠心病[18-19]。④Hcy使血栓素B合成增加，后者缩血管和促血小板凝集作用均可加速动脉粥样硬化和血栓的发生。相关研究称，H型高血压或Hcy可以抑制载脂蛋白AI(ApoAI)的表达及胆固醇的逆转运，极大程度地增加了动脉粥样硬化发生率[20]。

3 H型高血压与ACS

ACS是指冠状动脉内不稳定的动脉粥样斑块破裂或糜烂引起血栓形成导致的心脏急性缺血综合征，包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死。冠状动脉内粥样斑块的不稳定性在ACS的发病中起决定性作用。不稳定斑块在炎症、血管内皮功能受损、纤维蛋白原、巨噬细胞集落刺激因子、基质金属蛋白酶、高Hcy等多种诱发因素的作用下出现裂纹、破裂，继而出血、急性血栓形成，引起冠状动脉不完全或完全堵塞，导致心肌不同程度的损害是ACS发生的主要病理生理基础[21]。吴吉顺[22]研究结果显示，冠心病组血清 Hcy水平明显高于健康对照组，与张化勇等[23]报道结论一致，提示Hcy与冠心病的发生发展有密切关系。在临床类型的分组比较分析中，SAP、UAP、AMI患者Hcy水平有逐渐递增的趋势，AMI>UAP>SAP，组间两两比较均有显著性差异，表明随着冠心病病情的加重，Hcy水平也随之升高，而活动性病变患者水平明显高于稳定性病变者，提示Hcy对冠心病不稳定性病变特别是 AMI的预测有重要的临床价值。雪莉等[24]通过比较H型高血压组和单纯性高血压组患者血浆中Hcy的变化与其冠脉病变的发病情况，认为H型高血压患者中出现ACS的患者人数明显高于单纯高血压患者，血浆中Hcy含量的多少决定了冠状动脉发病的严重性，故可推断HHcy对ACS的发生具有重要意义，而HHcy血症伴高血压，即H型高血压对ACS的发生贡献更大。Hcy是一种反应性血管损伤的氨基酸，是一种含巯基氨基酸，属于蛋氨酸代谢的中间产物。目前研究认为，高Hcy具有血管毒性，产生大量自由基和过氧化氢，加重动脉粥样硬化的程度(小血管)，使血管内皮损伤，内皮素分泌增加，改变血液凝血系统与抗凝系统的平衡，从而激发血栓形成[25]。此外，其还通过消耗一氧化氮，刺激血管平滑肌细胞增殖，破坏机体凝血与纤溶系统的动态平衡,直接损害血管组织,引起血管狭窄或闭塞[26]，加重心肌梗死。赵庆霞等[27]研究结果显示，H型高血压组患者发生AMI的病例数明显多于单纯高血压组，H型高血压是AMI的独立危险因素，相对单纯高血压患者AMI患病的风险增加，这与Graham等[1]的研究结果一致。王建军等[28]研究发现，ACS组血清Hcy浓度明显高于对照组，AMI组血清Hcy水平和Gensini评分均高于UPA组，且ACS患者血清Hcy水平同Gensini评分成正相关，说明Hcy水平能够反映冠状动脉粥样硬化疾病的病变严重程度。

4 H型高血压的防治

高Hcy水平的控制对预防和治疗我国H型高血压患者心脑血管疾病有着重要的作用。目前我国治疗H型高血压大多采用的是补充叶酸、维生素B6及维生素B12等。叶酸是蛋氨酸循环的重要辅酶，补充叶酸则可以降低血中的Hcy水平，0.5～5 mg的叶酸可使Hcy水平降低25%～33%[29]。叶酸降低 Hcy 的作用机制是在细胞内转化为四氢叶酸，为 Hcy 降解途径中重新合成蛋氨酸提供甲基供体，由此而降低Hcy 的浓度。徐中林等[30]将264例H型高血压患者随机分为试验组124例和对照组140例，实验组在对照组基础上给予口服叶酸5 mg/d，3个月后试验组血浆 Hcy 的水平明显下降，而对照组叶酸水平无明显变化；随访期间无主要心血管事件，试验组生存率为93.5%,显著高于对照组的85%。由此可见，叶酸干预治疗可以明显降低 H 型高血压患者血浆 Hcy水平，并使这一特殊人群的无主要心血管事件生存率增加。但目前对于维生素的补充是否减少心血管事件发生尚存在争议。Albert等[32]研究表明，血管紧张素转化酶抑制剂类药物和叶酸在降低心脑血管事件发病风险上具有显著的协同作用，而复方制剂的依那普利叶酸片可提高患者的治疗依从性，从而提高疗效。黄灿[33]研究显示，马来酸依那普利叶酸片治疗H型高血压显著优于马来酸依那普利片，2组均可有效降低血压，但马来酸依那普利叶酸片可以同时降血压和Hcy，从而更全面治疗心血管疾病。

5 结语与展望

H型高血压与冠心病的关系十分密切，高血压和HHcy同为冠心病的危险因素，H型高血压是两者的叠加，两者复合使得其对冠状动脉的致病机制变得更加复杂，测定血清中Hcy水平对ACS的发生和预测以及对ACS患者的危险分层都有重要的临床价值，可通过降低Hcy水平和降压双管齐下的方法治疗H型高血压，进而降低心血管疾病的发生率,因此为冠心病的防治提供了新的方法。H型高血压致心血管疾病的发生机制及其有效防治，以及它在心血管疾病中的作用，均需要进一步被认识，为此期待更多的临床研究能够提供更加充分和科学的循证医学证据。

[参考文献]

[1] Graham IM,Daly LE,Refsum HM,et al. Plasm a homocysteine as a risk fact or for vascular disease:The European Concerted Action Project[J]. JAMA,1997,27(4):1775-1781

[2] Stankovic S,Majkic SN. Genetic aspects of ischemic stroke:coagulation,homocysteine,and lipoprotein metabolism as potential risk factors[J]. Crit Rev Clin Lab Sci,2010,47(2):72-123

[3] 张莉，傅向华，李俊峡. 高血压对急性心肌梗死患者心室功能的影响[J]. 河北医学，2010,32(2):166-167

[4] Cylwik B,Chrostek L. Disturbances of folic acid and homocysteine metabolism in alcohol abuse[J]. Pol Merkur Lekarski,2011,30:295-299

[5] 胡大一,徐希平. 有效控制“H型”高血压——预防卒中的新思路[J]. 中华内科杂志,2008,47(12):976-977

[6] Van-Meurs JB,Pare G,Schwartz SM,et al. Common genetic loci influencing plasm homocysteine concentrations and their effect on risk of coronary artery disease[J]. Am J Clin Nutr，2013,98(3):668-676

[7] Mends S,Athanda SB,Naser M,et al. Association between hyperhomcysteinaemia and hypertension in Srilankans[J]. Int Med Res,1999,27:38

[8] Jacobs P,Wood L,Rick R. Homocysteine in vascular disease:an emerging clincal perspective[J]. Cardiovasc JS Afr,2006,17(3):135-139

[9] Sen U,Moshal KS,Tyagi N,et al. Homocysteine induced myofibroblast differentiation in mouse aortic endothelial cells[J]. Cell Physiol,2006,209(3):774

[10] 丁国锋,毛艳华,石丰飞,等. 老年高血压并缺血性脑卒中患者血浆同型半胱氨酸变化的临床意义[J]. 山东医药,2006,46(1):31

[11] Wilcken DE,Wilcken B. The pathogenes is of coronary artery disease.A possible role for methionine metabolism[J]. J Clin Invest,1976,57(4):1079-1082

[12] Hu YH,Ma YT. Advamces in reseach in relationship between hyperhomocysteinemia and coronary heart disease[J]. Adv Cardiovasc Dis,2009,30(4):682-685

[13] 傅昱,赵新斌,张惠. H型与单纯型高血压对颈动脉斑块发生及性质影响的研究[J]. 头颈部放射学,2013,32(5):627-630

[14] Wu Y,Huang Y,Hu Y,et al. Hyperhomocysteinemia is an independent risk factor in young patients with coronary artery disease in southern China[J]. Herz,2013，38(7)：779-784

[15] 钟静敏,许庆波,叶海鹏,等. H型高血压与冠状动脉病变的关系研究[J]. 实用心脑肺血管病杂志,2013,21(5):34-35

[16] Boushey CJ,Beresford SA,Omenn GS,et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease．Probable benefits of increasing folic acid intakes[J]. JAMA,1995,274(13):1049-1057

[17] 孙淑红,胡大一,关立克,等. 血浆同型半胱氨酸水平与冠状动脉病变程度的相关性研究[J]. 中国水电医学,2006,3(5):260

[18] 陈琳. 血浆同型半胱氨酸与老年高血压相关性研究[J]. 九江医学,2009,24(3):11-12

[19] 李浩,宋春生,刘方州,等. 老年高血压分型与健康老人血浆同型半胱氨酸.神经肽Y及血水平的比较研究[J]. 中国老年学杂志,2003,23(8):496-498

[20] Liao D,Tan H,Hui R,et al. Hyperhomocysteinemia decreases circulating high-density lipoprotein by inhibiting apolipoprotein A-IProtein synthesis and enhancing HDL cholesterol clearance[J]. Circ Res,2006,99(6):598-606

[21] Robert C,Sarah L,Paul S,et al. Effects of B-vitamins on plasma homocysteine concentrations and on risk of cardiovascular disease and dementia[J]. Curt Opin Clin Nutr Metab Care,2007,10(1):32-39

[22] 吴吉顺. 血清同型半胱氨酸水平检测对冠心病的诊断价值[J]. 临床与实践，2012,16(25)：3293-3294

[23] 张化勇,杨帆,魏经汉,等. 血清同型半胱氨酸与冠心病的相关性研究[J]. 中国循证心血管医学杂志,2012,4(1):46-48

[24] 雪莉,雷丽雅,任峰. H型高血压患者血浆中同型半胱氨酸与冠脉病变的关系研究[J]. 吉林医学,2013,34(19):3820

[25] Mirdamadi A，Farzamnia H，Varzandeh P，et al. Association between serum homocysteine concentration with coronary artery disease in Iranian patients[J]. ARYA Atheroscler，2011，7(2):63-67

[26] 王丽波,赵金. 急性心肌梗88例与高血压病的关系[J]. 中国民族民间医药,2010,19(12):80

[27] 赵庆霞,卢峰,纪证,等. H型高血压与急性心肌梗死的相关性[J]. 中华高血压杂志,2011,19(2):139-142

[28] 王建军,高路,叶云,等. 急性冠状动脉综合征患者血清Hcy水平与冠状动脉病变的相关性[J]. 山西医科大学学报,2012,43(6):441-443

[29] 王晓俐,曲辉临,王晓玲,等. 老年原发性高血压患者血清Hcy、uAIB水平变化及叶酸等的干预作用[J]. 山东医药,2009,49(23)：9-11

[30] 徐中林,赵义发,吴兰兰. 叶酸对H型高血压同型半胱氨酸水平和主要心血管事件的影响[J]. 重庆医科大学学报,2011,36(6):731-733

[31] Martí-Carvajal AJ,Solà I,Lathyris D,et al. Homocysteine-lowering interventions for preventing cardiovascular events[J]. Cochrane Database Syst Rev，2009(4)：CD006612

[32] Albert CM,Cook NR,Gaziano JM,et al. Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease:a randomized trial[J]. JAMA,2008,299(17):2027-2036

[33] 黄灿. 马来酸依那普利叶酸片治疗H型高血压的临床观察[J]. 药物与临床,2012,19(34):82-83