赵炜祎　韩雅君

（1、内蒙古医科大学2011级研究生，内蒙古　呼和浩特　010059；

2、内蒙古自治区人民医院心内科，内蒙古　呼和浩特　010017）

对卵磷脂胆固醇酰基转移酶的全新认识

赵炜祎1韩雅君2

（1、内蒙古医科大学2011级研究生，内蒙古呼和浩特010059；

2、内蒙古自治区人民医院心内科，内蒙古呼和浩特010017）

【摘要】卵磷脂胆固醇酰基转移酶（lecithin cholesterol acyl transferase，LCAT）作为参与胆固醇逆转运(reverse cholesterol transport,RCT)、高密度脂蛋白(HDL)等脂蛋白代谢的关键酶，在抗动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）的防御系统中起着重要作用。对其的进一步研究将会提高对CHD发生、发展的认识，为CHD的诊治带来新的思路。

【关键词】卵磷脂胆固醇酰基转移酶；全新认识

流行病学研究表明冠心病(Coronary Heart Disease，CHD)的发病率呈逐年升高趋势，严重影响人群健康，已成为威胁人类健康的一大杀手，越来越多的人因CHD而致残致死[1]。CHD作为一个多因素疾病，其起病和众多因素相关，如高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖、吸烟、遗传等。其中血脂异常作为CHD的独立危险因素，在CHD的发生、发展过程中起到举足轻重的作用。

HDL可以通过多种途径参与AS斑块的形成，发挥其心血管保护作用，其中主要通过参与RCT在AS发生、发展和回归中发挥重要作用，通过降低外周组织游离胆固醇水平及细胞内胆固醇水平，延缓AS的发生，进而影响CHD的进程[2]。所谓的RCT即新生的盘状HDL摄取肝外细胞（包括巨噬细胞及动脉壁平滑肌细胞等）多余的胆固醇，经血浆LCAT的作用将游离胆固醇酯化为胆固醇酯，胆固醇酯转移至HDL的内核使其成为球形成熟的HDL，再将其转移至肝脏，进行再循环或以胆酸的形式排泄的过程，其基本包括细胞游离胆固醇的流出,胆固醇的酯化及胆固醇的清除[3]。

RCT的第一步是细胞游离胆固醇的外流，是防止细胞胆固醇堆积最直接、最关键的一步。即胆固醇从肝外细胞迁出的过程。新生HDL作为胆固醇接受体接受从肝外细胞源源不断流出的游离胆固醇。胆固醇的流出有三种途径：HDL受体介导细胞膜内胆固醇流出、apoAI/ABC-AI途径和液相扩散途径。其中HDL受体即B类I型清道夫受体(scavenger receptor class B type I,SR-BI)介导细胞膜内胆固醇流出。apoAI/ABC-AI途径即通过ATP结合盒转运蛋白A1(ABC-A1)清除外周组织的胆固醇。ABC-A1编码的蛋白称作胆固醇外流调节蛋白(CERP),贫脂的apoAI接受由外周细胞ABC-AI转运的游离胆固醇和磷脂，形成盘状新生HDL，参与胆固醇外流[4]。

RCT的第二步是胆固醇的酯化，就是LCAT酯化游离胆固醇为胆固醇酯。由肝脏分泌入血的LCAT对于HDL正常代谢至关重要，LCAT将卵磷脂2位脂肪酸（sn-2）的脂肪酰基转移至游离胆固醇，使游离胆固醇酯化形成疏水的胆固醇酯，而apoAI则是LCAT的一种激活剂，是其发挥活性的必要辅助因子。80%的胆固醇酯被转运到极低密度脂蛋白（VLDL）以及低密度脂蛋白（LDL）中；20%被转运到HDL内核，在LCAT的持续作用下，HDL颗粒逐渐变大，成为球形成熟HDL3，HDL3进一步在LCAT作用下，接纳细胞中流出的胆固醇生成胆固醇酯,使HDL核心胆固醇酯含量逐步增加，颗粒增大，最后生成成熟的HDL2[4]。

RCA的第三步是胆固醇的清除。成熟的HDL中的胆固醇酯可通过以下三种途径转运至肝脏而被清除。第一，SR-BI途径，即肝脏通过其表面SR-BI只选择性接受HDL中的胆固醇酯；第二，HDLR途径，即肝脏通过高密度脂蛋白受体(HDLR)内吞和降解整个HDL颗粒运送胆固醇；第三，CEPT-LDLR途径，成熟的HDL2也可通过胆固醇酯转移蛋白(CETP)间接将胆固醇酯转到富含甘油三酯的脂蛋白如乳糜微粒（CM）、VLDL、LDL,最终经LDL受体进入肝脏进行代谢。此时HDL2也降转变成HDL3，转运至肝脏的胆固醇将进一步合成胆汁酸最终以胆汁的形式排出体外。此外，胆固醇还可作为类固醇激素合成的原料，如肾上腺、睾丸和卵巢等类固醇源性组织可通过其表面SR-BI选择性接受HDL中的胆固醇合成类固醇激素[5]。

回顾整个HDL成熟及RCT的过程中LCAD发挥着至关重要的作用。LCAT不足或缺乏，胆固醇外流受限，CE不能合成，HDL不能成熟，apoA-I被很快分解代谢，导致极低的血清HDL和apoA-I水平。此外，LCAT催化的胆固醇酯化反应(又称LCAT反应),在维持红细胞膜与HDL-C之间的游离胆固醇浓度梯度方面极为重要。理论上，LCAD活性增强应具有促进RCT或抗AS的作用；LCAT水平降低CHD的发病率应该增加[6-7]。

人类LCAT基因位于16号染色体，LCAT的mRNA主要存在于肝脏，部分存在于大脑、睾丸、小肠等。LCAT主要由肝合成释放入血液，以游离或与脂蛋白结合的形式存在，成熟的LCAT由416个氨基酸残基组成，糖链约占24%，同时也是其维持活性必不可少的组分。LCAT有酰基转移酶和磷酸酶A2的活性。它将卵磷脂2位的脂肪酰基转移至游离胆固醇，使游离胆固醇酯化形成CE，血中LCAT主要与HDL结合以α-LCAT活性酯化胆固醇，小部分与含apoB的脂蛋白结合以β-LCAT活性酯化胆固醇。此外，LCAT还可以通过缩短sn-2位的支链来转酯化和水解血小板活化因子和氧化的磷脂，通过这些作用，LCAT可以促进血浆中氧化磷脂的代谢，尤其是那些在LDL氧化中产生的氧化磷脂。

上世纪90年代后期有许多学者研究LCAT转基因动物与AS的关系,来观察LCAT活性与AS之间的关系。发现，在转基因兔体内LCAT的过表达同时伴随着HDL的作用,使因AS导致的死亡降低[8]。但是在Watanabe兔子中由于缺乏了LDL受体,使富含甘油三酯的脂蛋白如CM、VLDL、LDL,最终不能进入肝脏进行代谢，即便高表达LCAT活性也不能使兔子幸免于AS而致死。说明在高表达LCAT活性的同时还需要高的HDL水平及低的LDL水平才能够阻止AS的进展。在转基因鼠中其体内高表达LCAT活性并不能阻止其免受AS而致死。小鼠过表达LCAT的促进动脉粥样硬化作用可能与小鼠不表达CETP有关，共表达CETP小鼠的LCAT过表达则减少动脉粥样硬化[9]。2009年Tanigawa等通过给小鼠腹膜腔内注射有标记的胆固醇巨噬细胞,之后通过测定小鼠血清中巨噬细胞中标记的胆固醇酯的含量,发现LCAT的活性的表达与否并不能直接影响到巨噬细胞的胆固醇逆转运[10]。

对于人群LCAT活性与心血管病的关系，目前仅有少量研究，而且研究结果不一。目前研究较多的LCAT相关指标是关于HDL胆固醇酯化速率(fractional esterification rate of cholesterol in HDL，FER-HDL)的研究，FER-HDL指血清去除β-脂蛋白(主要是LDL和VLDL)后HDL胆固醇的初始酯化速率。也就是说FER-HDL同LCAT活性呈正相关，同时也有大量研究得出FER-HDL与心血管病及其主要危险因素呈正相关，是预测动脉粥样硬化进展情况的最佳实验室指标之一[11]。在Dobiasova[12]等对正常人、高血压患者、CHD患者血清FER-HDL测定的结果中得出:CHD患者的FER-HDL与其他两组之间差异有统计学意义(P＜0.01),也就是说在CHD的患者HDL的酯化率反而要比正常人高,故推测LCAT的活性与CHD之间没有直接的相关性。2009年Dullaart[13]等对100多例CHD的患者和100多例正常人进行的3年随访中发现,LCAT活性高并不能减低CHD发病风险,在某种程度上甚至可能还会抑制HDL的抗AS作用。同样是在2009年EPICNorfolk研究，即1000例CHD患者及2500多例正常人的6年随访试验，其结果的公布更进一步证实了低的LCAT活性并不预示着CHD的高发。此外，2012年我国学者在探讨LCAT、CEPT水平与HDL的相关性时发现：与正常人相比，CHD患者血浆HDL颗粒呈变小趋；随着LCAT水平的降低和CETP水平的增加，HDL颗粒呈明显的变小程度[14]。

家族型LCAT缺乏并不意味着CHD患病率升高。在对家族性LCAT活性部分或全部丢失的家族患者随访中发现,LCAT活性的低表达并不能使其CHD的患病率明显增大。大的HDL颗粒未必有抗AS作用。罕见的遗传性LCAT缺陷症（FLD）患者，HDL水平很低，但心血管病危险未见明显增加[15]。CHD是AS在冠状动脉的表现，颈动脉可及作为全身中型动脉的窗口，其AS程度和CHD密切相关，Zureik为期4年的EVA随访研究认为颈动脉IMT增厚是AS的早期表现。加拿大的一项对家族性FLD患者(仅9名患者，包括2名纯合体和7名杂合体，未设对照组)随访25年的研究中发现他们没有发生心血管事件，但杂合体的颈动脉内膜厚度(cIMT)厚度显著高于纯合体并高于预测值[16]。对意大利的40名LCAT突变携带者进行的分析(12名纯合体和28名杂合体，并设立80名健康对照)发现cIMT厚度低于对照组，并且呈基因-剂量依赖性[17]。LCAT在HDL成熟的过程中起着至关重要的作用，但在HDL介导的细胞胆固醇流出的过程中，LCAT却并非是必不可缺的。FLD患者，LCAT水平降低，前β-HDL增多，增强了ABCA1介导的巨噬细胞胆固醇的流出，巨噬细胞胆固醇的清除与cIMT密切相关，所以LCAT缺陷症患者的cIMT厚度减低。这二项研究说明LCAT缺陷症患者并没有明显的早发AS的表现。

综上所述，LCAT作为HDL成熟和RCT过程的关键酶，理论上LCAT缺乏将加速AS的进展，LCAT活性增强将会起到抗AS的作用，但目前其抗AS作用仍存在诸多争议，目前的动物试验及临床研究向我们阐明:高表达LCAT的兔/鼠并未免受AS而致死，可能与其低表达CEPT有关；低的LACT活性并不预示着CHA的高发；FLD患者并没有明显的早发AS表现。也有研究指出，随着LCAT水平的降低和CETP水平的增加，HDL颗粒的变小程度更加明显（CHD患者血浆HDL颗粒呈变小趋势），说明LCAT水平在一定程度上同CHD呈负相关。LCAT在AS以及CHD的发生、发展中究竟扮演何种角色，血浆LCAT能否为CHD的早期预防及诊治带来福音，仍有待我们继续探讨和研究。

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