路军章，张 蕾，曹秀堂（.解放军总医院中医科，北京 0085；.北京中医药大学，北京 0009；.解放军总医院医疗统计科，北京 0085）

通心络胶囊治疗急性脑梗死的系统评价

路军章1，张 蕾2，曹秀堂3（1.解放军总医院中医科，北京 100853；2.北京中医药大学，北京 100029；3.解放军总医院医疗统计科，北京 100853）

目的：对通心络胶囊治疗急性脑梗死的临床效果进行评价，为临床应用提供循证医学证据。方法：全面检索通心络胶囊治疗急性脑梗死的临床研究文献，并按照文献选择标准进行筛选，对符合纳入标准的文献进行质量评价。采用RevMan 5.0软件对以基础治疗为对照组，在基础治疗上加用通心络胶囊治疗作为治疗组的随机对照试验进行Meta分析。结果：共纳入13篇文献，通心络组治疗急性脑梗死的疗效高于对照组，无明显不良反应。合并RR = 1.26，95%CI [1.20，1.33]。结论：通心络治疗急性脑梗死的疗效优于对照组，但由于本研究存在一定的不足，对其疗效及安全性仍有待大样本、多中心、随机对照试验加以验证。

急性脑梗死；通心络胶囊；Meta分析

急性脑梗死是最常见的卒中之一，具有高发病率、高病死率、高致残率和高复发率的特点，与心肌梗死、恶性肿瘤并列为致死率最高的三大疾病之一[1]。通心络胶囊主要由人参、降香、冰片、水蛭、土鳖虫、全蝎、蜈蚣、蝉蜕等组成，其中君药人参可益气通络，臣药为降香、冰片，二者均有辛香通络之效，佐以水蛭、土鳖虫化瘀通络，全蝎、蜈蚣、蝉蜕搜风通络，全方共奏益气活血、祛风通络之功效，在临床上常用于治疗脑梗死、心肌梗死、糖尿病所引起的微血管病变、冠心病、高血压等疾病。通心络胶囊对急性脑梗死有一定疗效，但目前仍缺乏对其确切疗效和安全性的系统评价，笔者拟采取循证医学手段来寻求证据，现将相关研究结果报道如下，以期对本药物的临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

以“通心络”为关键词作第一次检索，“急性脑梗死”、“脑梗死”、“疗效观察”、“治疗”为关键词作二次检索，检索中国期刊全文数据库（1979 – 2013年）、CHKD期刊全文数据库（1994 – 2013年）、CHKD博硕士学位论文全文数据库（1999 – 2013年）、中国博士学位论文数据库（1999 – 2013年）中公开发表的医学文献，筛选出对照组为基础治疗，治疗组在对照组的基础上加用通心络胶囊，并表明其研究为“随机分组”、“随机对照”的文献。

1.2 纳入标准

①主要干预措施为基础治疗联合通心络治疗急性脑梗死的临床随机对照试验；②有本病公认的规范诊断标准，均符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准[2]；③对照组为常规治疗，治疗组在常规治疗基础上加用通心络胶囊，两组除通心络胶囊外，其余药物一致；④有较公认的疗效判定标准，即均按照全国第四届脑血管病学术会议通过的脑卒中患者神经功能缺损评分标准。

1.3 排除标准

①无对照组病例报道；②诊断标准及疗效评分标准未按照第四届脑血管学术会议修订标准进行的临床观察研究；③治疗组使用通心络胶囊的同时，联合了其他药物或方法治疗，存在干扰因素，或者治疗组有使用针刺、穴位注射等方法治理，存在混杂因素；④未对临床数据进行统计分析，仅进行了描述性的研究，缺乏可信依据。

1.4 方法学质量评估

纳入的文献采用Jadad量表[3]进行评估。通过对文献所述试验中是否对试验对象采用随机分组，受试对象、研究人员及其他研究参与者是否在研究过程中实行盲法，对研究对象是否存在脱落和是否有不良反应发生，及患者的随访率是否理想等方面，进行文献治疗评分，其中总分3 ～ 5分为高质量研究，1 ～ 2分为低质量研究。

1.5 疗效评价方法

按照全国第四届脑血管病学术会议通过的脑卒中患者神经功能缺损评分标准[4]：①基本痊愈：功能残缺评分减少91% ～ 100%，残缺程度0级；②显著进步：功能残缺评分减少46% ～ 90%，残缺程度1 ～ 3级；③进步：功能残缺评分减少18% ～ 45%；④无变化：功能残缺评分减少或增加18%以内；⑤恶化：功能残缺评分增加18%以上；⑥死亡。有效数为基本痊愈、显著进步、进步总数，无效数为无变化、恶化及死亡总数。

1.6 统计学方法

采用Cochrane提供的RevMan 5.0软件进行数据处理。通过计算比值比（RR），效应量的95%置信区间（95% CI），卡方检验对各试验结果间的异质性进行评价比较。对于无明显异质性的研究宜采用固定效应模型分析；对存在较明显异质性的研究，应使用随机效应模型合并，随机效应模型计算所得可信区间较固定效应模型大，结果更为“保守”。最后采用倒漏斗图形对研究中潜在的发表偏倚进行分析。

2 结果

2.1 文献情况分析及质量评估

初步筛选出18篇可能符合纳入标准的文献，进一步阅读全文，5篇文献被排除，文献被排除的原因是：5篇[5-9]因文献发表年代均早于2006年，考虑到药物改进等变化（此前药物每粒0.38 g，现为每粒0.26 g），药物规格发生变化，每粒药物所含生药量改进，故药量变化，因此5篇文献均被排除。最终13篇文献纳入研究（见表1），所选13篇文献Jadad评分均在3分以上（包括3分），均采用随机分组，并对失访和退出情况进行了描述。

表1 通心络胶囊治疗急性脑梗死的纳入文献情况Tab 1 The included literature of Tongxinluo capsules in the treatment of acute cerebral infarction

2.2 通心络胶囊治疗急性脑梗死的疗效评价

13篇研究都报道了基础治疗联合通心络和单用基础治疗药物治疗急性脑梗死的效果，对纳入文献进行Meta分析，比较通心络组和对照组之间的疗效情况，详见图1。经RevMan 5.0软件进行统计学数据处理和分析，结果显示：异质性检验P = 0.006，表明存在异质性，即纳入的13篇文献中各临床研究结果之间存在差异，造成这种差异的原因主要与药物剂量、药物介入时机、治疗疗程等有关。因此，选用随机效应模型对数据进行处理，合并RR为1.26，95%CI为[1.20，1.33]。对总体效应进行假设检验，得Z = 8.88，P = 0.000。说明通心络胶囊治疗急性脑梗死的效果更好，差异有显著的统计学意义。

2.3 发表偏倚

Meta分析本质上是一种观察性研究，漏斗图可从直观上识别纳入文献的发表偏倚。本研究中所得到的漏斗图，以13篇研究的研究组与基础治疗对照组两组综合疗效的比值RR为横坐标，纵坐标则为RR值的倒数（见图2），结果显示倒漏斗状图呈明显不对称状，提示本研究所纳入的13篇文献存在一定的发表性偏倚。发表偏倚是Meta分析最常见的系统误差，导致倒漏斗图分布不对称的原因多与纳入文献Jadad评分较低，临床试验的方法学质量低下，研究纳入的样本数量偏小等因素有关。

图1 通心络胶囊治疗急性脑梗死的Meta分析Fig 1 Meta-analysis on Tongxinluo capsules in the treatment of acute cerebral infarction

图2 通心络胶囊治疗急性脑梗死疗效的倒漏斗图Fig 2 Funnel plot of Tongxinluo capsules in the treatment of acute cerebral infarction

3 讨论

本研究结果表明采用通心络胶囊联合基础治疗的疗效优于西药基础治疗对照组，差异有显著统计学意义。通心络胶囊是在中医经络、中药方剂等理论指导下所研发的中药复方制剂，方中人参大补元气，复脉固脱，益气以行血；全蝎散结通络；水蛭破血逐瘀；三药共为方中之主药。辅以土鳖虫破血逐瘀；蜈蚣熄风通络；檀香宽胸理气；降香行气以活血；乳香、赤芍活血化瘀。佐以酸枣仁养心安神；蝉蜕息风止痉，冰片凉血通窍。现代药理学研究表明本品可调节血脂，减少血小板聚集而达到抗凝效果，具有保护血管内皮的作用，同时可改善脑组织供血，减轻神经功能缺损症状，并能促进脑梗死后遗症的恢复，从而达到多途径、多环节、多角度防治脑梗死的作用[23]。胡文立等[24]通过相关的临床试验研究证明通心络胶囊可能通过影响凝血、纤溶系统以及改善血管内皮细胞功能来治疗脑梗死。

然而本研究也存在如下不足：1）纳入的13篇临床研究文献的质量大部分偏低，且Meta分析本身也存在一定不足，因此所得结论的可信度有待进一步验证；2）发表偏倚：本研究中倒漏斗图呈明显不对称状，表明纳入的文献存在一定的发表性偏倚，很大程度上是由于阳性结果比阴性结果更容易发表，形成了为数不少的“抽屉文件”[25]，根据发表文献所做的综合分析有可能歪曲了真实效应。据RevMan 5.2版本说明书提及的调查显示，目前临床试验报告阳性结果的发表率约为77%，而阴性结果发表率仅为42%。此外，方法学质量低下，如未采用双盲方法以及试验所纳入的样本量过小也是导致倒漏斗图不对称的原因之一。3）在异质性检验中发现P ＜ 0.05，表明存在差异性，这可能由于试验中随机化的实施等方面存在问题，例如未严格按照计算机产生的随机序列或随机数表产生的序列进行分组，因此不能保证基础治疗组与试验组之间真正的均衡；同时还有纳入研究的临床病例的基线状况，包括性别比例、年龄、病情及合并症、病程等。4）不良反应情况：在入选文献中，张本超[12]报道2例患者出现胃部不适，饱胀感；1例出现丙氨酸氨基转移酶升高1倍，均未特殊处理。其余文献均未观察不良反应的情况。因此，在今后的研究中应该重视药物的安全性问题，进行更加详细的观察报告及更加系统的评价。

尽管Meta分析显示通心络胶囊对急性脑梗死有较好的临床疗效，但由于纳入文献研究质量偏低，存在发表偏倚，因此对其疗效及安全性仍有待大样本、多中心、随机双盲对照试验加以验证。

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Meta-analysis for Tongxinluo capsules in the treatment of acute cerebral infarction

LU Jun-zhang1, ZHANG Lei2, CAO Xiu-tang3(1. Department of Traditional Chinese Medicine, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Beijing University of Traditional Chinese Medicine, Beijing 100029, China; 3. Department of Medical Statistics, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Objective:To assess the effectiveness of Tongxinluo capsules in the treatment of acute cerebral infarction by Meta-analysis.Methods:The clinical studies of Tongxinluo capsules in treating acute cerebral infarction were collected and selected according to the criteria. Randomized controlled trials with the control group using basic treatment, while the treatment group using basic treatment combined with Tongxinluo capsules were included in this Meta-analysis.Results:A total of 13 RCTs were included. Tongxinluo treatment group showed better effectiveness than the control group. Adverse drug reactions and other harmful consequences weren't reported. The combined risk ratio (RR) was 1.26, 95%CI was [1.20, 1.33].Conclusion:Our results showed Tongxinluo group was superior to control group in treating acute cerebral infarction. However, existence of some data methodological defects maybe directly affect the authenticity of the results. High quality, large samples and multiple center randomized controlled trials were needed to con fi rm the ef fi cacy and safety.

Acute cerebral infarction; Tongxinluo capsules; Meta-analysis

R969.4

A

1672 – 8157(2014)04 – 0201 – 04

2013-12-26

2014-03-11）

路军章，男，副主任医师，研究方向：中西医结合治疗肿瘤及疑难杂病。E-mail：lujunzhang@sina.com