江荣科

（大庆龙南医院（齐齐哈尔医学院第五附属医院），黑龙江 大庆 163000）

慢性粒细胞白血病的诊治进展

江荣科

（大庆龙南医院（齐齐哈尔医学院第五附属医院），黑龙江 大庆 163000）

慢性粒细胞白血病是造血干细胞恶性克隆性增生疾病，本文主要讨论了该病的分子生物学基础，以及慢性期、加速期、急变期的治疗方案以及造血干细胞移植的各种情况。

慢性粒细胞白血病；慢性期；加速期；急变期

慢性粒细胞白血病（CML）是由于多功能造血干细胞出现恶性增殖而形成的，约为白血病患者的五分之一，按病程可以划分为三个阶段：慢性期、加速期以及急变期。慢性期的特征是外周血白细胞总数出现增多，骨髓以及外周血的粒系细胞增多，包括幼稚细胞和成熟细胞，以中和晚幼粒最为明显，患者多出现脾肿大等症状，慢性期经过3～5年后会进入加速期，这个阶段持续时间为4～6个月，病情出现恶化，原始细胞和不成熟细胞的比例会增高。急变期的患者会出现类似于急性白血病的情况，大量的不成熟细胞会出现在骨髓以及外周血中。对于该病症的诊治，临床上多根据病情的发展期来选定合理的治疗方案。

1 慢性粒细胞白血病的分子生物学基础

相关研究显示，CML患者中，约有95%会伴随着特异性细胞遗传学改变，染色体出现交互易位（9号和22号）t（9；22）（q34；q11）而产生了Ph染色体，出现BCR-ABL融合基因，形成BCR-ABL融合蛋白。通过BCR-ABL可以激活多条信号转导途径（包括RAS、MAPK、PI-3K/Akt、STAT5等）以及对细胞周期进行调控，达到促进造血细胞转化以及增殖的目的。综合分析各类资料可以证实BCR-ABL是CML发病的分子基础，其方式是通过介导粒系细胞的增殖和转化，大多数学者认为CML的急变式BCR-ABL和其他遗传学异常共同作用所致。

2 CML慢性期的治疗

CML慢性期的治疗可以分为化疗、干扰素治疗和依马替尼治疗三种。

CML采取的化疗常用药物为白消安和羟基脲。白消安作为CML的化疗药物使用较为普遍，其主要是通过对髓系造血以及巨核系造血进行抑制，使得慢性期血象往正常方向恢复。白消安有着较大的后效应，如果白细胞计数低于30×109/L，时需要减量，严重时需停药。慢性期患者需要持续治疗，可采取口服2 mg，每周2次，不良反应为骨髓抑制，会出现粒细胞确实或血小板减少，严重情况会危机生命。羟基脲可以抑制核糖核苷酸还原酶，干扰DNA合成，是一种细胞周期性特异性抗肿瘤药物。羟基脲在降低白细胞作用上速度较快，不容易产生骨髓抑制，在剂量使用上需要密切检测血象变化来进行调整。

在CML慢性期的治疗中，早期选用的标准药物时干扰素-α。目前还无法完全清楚其分子机制，其治疗机制有可能是抑制白血病细胞的增殖，还对非特异性的抗白血病细胞有着提高免疫反应的作用，还有观点认为干扰素-α可促进CML来源造血祖细胞对骨髓基质细胞的黏附作用，促进CML造血干细胞能分布到骨髓中。干扰素-α的治疗方案中持续用药的疗效比间歇性用药好，大剂量的用药能得到更高的血液学和遗传学缓解率，通过与其他药物的结合治疗效果更佳。如添加小剂量的阿糖胞苷的疗效比单用干扰素-α疗效好。

依马替尼是人工合成的特异性酪氨酸激酶抑制剂，其作用是通过竞争作用，三磷酸腺苷和BCR-ABL蛋白上的ATP结合点会被取代，这就直接使得BCR-ABL蛋白的磷酸化作用中断，通过对信号转导途径的抑制而完成CML的治疗。通过实验表明，对于新确诊的CML慢性期患者采用依马替尼治疗相对于干扰素加小剂量阿糖胞苷会取得更好的治疗效果，在各个方面都有着体现，如细胞遗传学疗效、血液学和治疗的耐受性，也体现在向加速期和急变期转化的可能性。在2001年，经美国食品与药品管理局批准上市，其推荐剂量为400 mg/d。如果出现治疗的进展不明显、用药3个月以后还不能获得HCR，6个月用药后不能获得MCR，12个月用药后不能获得CCR以及先前所获得的CHR、MCR出现丧失等五种情况中的一种或多种，可以考虑适当增加剂量，提高到600 mg/d甚至800 mg/d。依马替尼在治疗CML慢性期患者上获得较好的血液学和细胞学反应，但对于急性期效果相对较差，慢性期患者服用依马替尼的复发率越为15%，而急性期为100%。依马替尼对于不同阶段和类型的Ph（+）白血病患者有着不同的治疗效率，开始阶段所有患者均有反应，但在用药几周或几个月后出现不同程度的耐药。

3 CML加速期以及急变期的治疗

对于CML加速期的患者，治疗中使用的羟基脲以及干扰素-α等药物应适当提高用量，

第一种方案是采用联合治疗使用羟基脲和干扰素-α，这种方案的疗效还需要试验进一步的证实。第二种方案是在使用干扰素-α时辅助使用小剂量阿糖胞苷，部分患者可得到部分或完全血液学缓解。其三，采用依马替尼治疗，有研究资料显示，采用每日400 mg或600 mg的剂量治疗，其效果会比干扰素-α联合化疗要好。患者处于CML急变期时，治疗方案多采取联合化疗方案，类似于急性非淋巴细胞性白血病的治疗，但是不能获得较好的疗效，完全缓解率甚至低于20%，且超过60%的患者会对化疗产生反应，在生存期方面也相对较短，只有4～6个月。采用依马替尼800 mg剂量治疗可以使得50%～70%患者能获得CHR，但其生存期只有大概7～10个月。

4 造血干细胞移植治疗

造血干细胞移植的治疗可以分为异基因造血干细胞移植、自体干细胞移植、供者淋巴细胞输注、低于处理强度或非清髓移植[1]。

异基因造血干细胞移植是寻找与患者相匹配供者（同胞兄弟和无血缘关系），移植其骨髓或外周血干细胞，是目前唯一能治愈CML的手段。在是否进行移植治疗方面，25a以下不管临床表现如何都可以进行，而对于25a以上就需要综合考虑临床表现以及其他高危因素，如年龄、病程、疾病分期、干细胞的来源情况和供者性别等。

自体干细胞移植只作为一种备选方案，因为能匹配的供体干细胞对于许多CML患者来说都比较困难，在无关供体干细胞进行移植后有可能出现一定程度的不良反应，这种现象在老年患者中更为明显。进行自体干细胞移植需要解决在体外对自身骨髓或外周血干细胞进行净化、收集正常克隆性干细胞的问题，避免复发来获得更长的存活期[2]。

供者淋巴细胞输注可在患者实施异基因干细胞移植术后出现疾病进展或植入失败、非清髓移植后嵌合状态、没出现任何移植物抗宿主病表现来防止复发和预防或消除微小残留病等几种情况时进行治疗。异基因造血干细胞移植的治疗有着比较明显的毒副作用，不适合于一些高龄、情况恶劣患者，这类患者可以采用低于处理强度移植。

在对CML患者的治疗中，要考虑到各种治疗方案的适用性以及特点，结合患者的自身情况选择合理的方案。对于确诊的CML慢性期患者应首先进行HLA配型，如果配型成功就优先选择白血病的骨髓移植，对于配型不成功的患者可以先采用依马替尼治疗后考虑移植。也可使用较为经济的干扰素-α治疗，如果18个月后仍达不到细胞遗传学患者再改为依马替尼治疗。

[1] 姚红,朱晓苏,徐康萍,等.RhoB抑制慢性粒细胞白血病细胞的生长[J].东南大学学报:医学版,2012,31(5):537-542.

[2] 肖佩玉,万正兰,麦海燕,等.羟基脲联合α-干扰素治疗慢性粒细胞白血病125例[J].中国实用医药,2012,7(26):154-155.

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1671-8194（2014）13-0063-02