赵丽倩

休克是由于创伤、失血、感染等多种严重致病因素导致的危重病理过程。在其发展进程中出现的微循环障碍成为重要生命器官及实质细胞缺血、缺氧的重要因素[1]。重症休克后的血管反应性、无复流等现象，成为有效循环血量减少、心脏低灌注的重要影响因素；由心脏灌流不足引起的心肌细胞缺血、缺氧、损伤，成为心肌收缩功能下降的物质基础；心肌收缩功能障碍进一步加重了微循环障碍及其他脏器灌注不足，这也是休克后导致其他器官损伤的重要原因之一[2-4]。因此，减轻心肌组织结构损伤、纠正心肌收缩功能、恢复心泵功能是休克救治的关键环节。

由于肠道微血管含有丰富的α肾上腺素能受体，使得肠道成为多种休克发展进程中首先出现缺血及缺血性损伤的器官之一。而肠道是人体最大的细菌库，这也成为引发肠源性细菌和内毒素移位(bacteria / endotoxin translocation，BET)的物质基础[5]。由于肠系膜微淋巴管具有开放连接多的结构特点及可吸收大分子物质的功能特点，决定了肠淋巴途径较门静脉途径在肠源性BET中具有更为重要的作用，因此肠淋巴液回流被认为是多器官损伤的关键环节[6-7]。本文重点综述肠淋巴液在多种休克导致心肌损伤中的作用及机制。

1 肠淋巴液在失血性休克导致心肌损伤中的作用

在失血性休克早期，由于机体的代偿作用，心脏的血液灌注量并未减少，且心肌收缩功能出现了代偿性增强，这对于保证重要器官的血液供应与血压维持发挥了积极的作用[8]；但随着缺血时间与缺氧的延续、再灌注损伤的发生、肠源性BET的出现，心肌出现了结构损伤与功能障碍[9]。有研究表明，应用肠淋巴管结扎技术阻断休克肠淋巴液回流，可降低心肌组织多个时间点的自由基代谢产物丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)及炎性递质肿瘤坏死因子 (TNF-α)、白介素(IL)6的水平，提高自由基清除酶超氧化物歧化酶(SOD)的活性[10]；肠淋巴液引流可提高休克大鼠的平均动脉压(MAP)，减轻心肌组织结构损伤，改善能量代谢与组织细胞膜泵活性[11]，同样可减轻心肌组织的自由基损伤以及NO的合成与释放[12]。

进一步研究发现，大鼠失血性休克后左心室发展压(left ventricular developed pressure，LVDP)及LVDP的最大最小速率〔the maximal rate of LVDP rise and fall，±dP/dt(max)〕降低，对钙离子的反应性下降，而肠淋巴管结扎阻断肠淋巴液回流则可显著提高这些指标水平，改善心肌收缩功能[13]。将引流至体外的休克肠淋巴液灌注至正常大鼠心脏，同样降低了正常大鼠的LVDP、±dP/dt(max)及对钙离子的反应性，但并没有引起正常大鼠离体心脏对 肾上腺素能受体的反应性变化[14]。最近研究表明，结扎肠淋巴管可改善烧伤后的心肌收缩功能障碍[15]。

以上研究表明，肠淋巴液回流是导致失血性休克后心肌结构损伤与功能障碍的重要因素,阻断休克肠淋巴液回流对于减轻失血性休克后的心肌损伤、改善心肌收缩功能具有良好的作用。针对肠淋巴液导致失血性休克后心肌损伤物质基础的研究发现，休克肠淋巴液含有高水平的内毒素及炎性因子[16]；脂质组学研究表明，失血性休克后肠淋巴液中含有高水平的溶血磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂等物质[17]，这可能与失血性休克的心肌损伤及功能障碍有关。但这些研究还不完善，需要进一步探索休克肠淋巴液导致心肌损伤的作用机制，并进一步分析休克肠淋巴液的成分。

2 肠淋巴液在肠系膜上动脉闭塞性休克导致心肌损伤中的作用

在夹闭大鼠肠系膜上动脉45～60 min、开夹再灌注2 h的模型上，出现了MAP的下降，因此这一肠缺血再灌注模型也称为肠系膜上动脉闭塞性(SMAO)休克。大量研究发现，肠缺血再灌注后心肌出现不同程度的结构损伤与退行性病变[18]，其发生机制与氧化应激[19]、细胞间黏附分子过表达[20]等多种因素有关。Badami等[21]的研究发现，肠淋巴管结扎可显著提高肠缺血再灌注大鼠的MAP，提高24 h存活率；Cox等[22]在犬肠缺血1 h、再灌注3 h模型上的进一步研究表明，肠淋巴管结扎可降低该模型动物的心肌含水量、髓过氧化物酶活性、过氧化产物，改善心肌收缩功能；何桂珍等[23-24]研究发现，肠淋巴管结扎使肠缺血再灌注大鼠肠源性细菌移位率从40%降低至20%，同时减少了血中内毒素、D-乳酸与二胺氧化酶的水平，降低远隔器官中炎性因子水平。

近年来，有学者把肠淋巴管结扎后再行淋巴液灌注的过程称为“肠淋巴再灌注”(mesenteric lymph reperfusion，MLR)，并观察了在SMAO休克基础上MLR的作用。研究发现MLR引起了SMAO休克大鼠血清乳酸脱氢酶、磷酸肌酶水平的升高，加重了心肌组织结构的损伤程度[25]；其作用机制与MLR引起心肌组织自由基损伤、细胞膜泵活性降低、NO合成与释放增多、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)增多引起的中性粒细胞扣押、晚期糖基化终产物受体水平增多引起过度的炎性反应以及MLR引起肠源性内毒素移位增强等因素有关[26-28]。

对SMAO休克状态下的肠淋巴液成分进行分析发现，肠缺血再灌注组大鼠肠淋巴液中内毒素、趋化因子单核细胞趋化蛋白-1、巨噬细胞炎性蛋白-2、高迁移率族蛋白1、TNF-α、IL-1β、IL-6、可溶性ICAM-1以及Toll样受体4均显著高于对照组大鼠[29-30]；在实施MLR过程中，同时夹闭肠淋巴管与肠系膜上动脉的大鼠肠淋巴液中的内毒素水平显著高于其他各组[31]，提示肠淋巴液中高水平的内毒素是MLR加重SMAO休克心肌损伤的重要因素。

上述研究表明，肠淋巴液回流参与了SMAO休克后心肌损伤的发生，肠淋巴液中高水平的内毒素以及这一系列炎性递质可能是SMAO休克导致心肌损伤的物质基础；但肠淋巴液在SMAO休克后心肌收缩功能障碍中的作用尚未报道，值得进一步关注。同时，研究结果也提示在防治SMAO休克的临床实践中要充分考虑肠淋巴液的作用，在临床可能引起肠缺血再灌注的诸多治疗中，要防止淋巴管挤压及其随后的再灌注，对预防肠缺血再灌注后的心肌损伤具有重要作用。这些相关机制的研究还有待进一步深入分析。

3 肠淋巴液在失血-脂多糖二次打击导致心肌损伤中的作用

失血性休克引起的肠道低灌注、缺血性损伤及随后的肠源性BET成为多器官损伤的重要机制，也成为发生多器官功能障碍综合征(MODS)或多器官损伤的主要原因。其中，心肌损伤是影响MODS进程的关键因素[32-33]。为了更加符合临床实践，学者们复制了失血-脂多糖(LPS)二次打击模型，即小量失血、腹腔注射LPS。在猪的二次打击模型上，观察到了MAP下降[34]；在狗模型上，发现二次打击引起了心肌细胞电生理现象的异常，表现为心肌细胞动作电位持续时间延长、动作电位幅度下降、心肌细胞收缩频率下降，L型钙通道阻滞[35]。

为了进一步观察肠淋巴液在二次打击致心肌损伤中的作用，应用肠淋巴管结扎阻断肠淋巴液回流，发现降低了二次打击大鼠的心肌损伤程度，其机制与降低自由基损伤、降低NO合成与释放等因素有关[36]；进一步研究发现，肠淋巴管结扎还可降低心肌组织的炎性反应，提高抑制凋亡基因bcl-2表达、降低促凋亡基因bax表达，从而减少心肌细胞凋亡[37]。可见，肠淋巴液同样在二次打击导致心肌损伤的发病过程中发挥重要作用。至于二次打击后肠淋巴液中毒性物质分析以及肠淋巴液加重心肌结构损伤与功能障碍的相关机制还需进一步研究。

4 小结

综上所述，肠淋巴液回流是失血性休克、SMAO休克、二次打击等危重病理过程导致心肌损伤的重要因素；其发病机制涉及氧化应激增强、NO过度释放、炎性反应失控、能量代谢障碍、细胞凋亡过度以及不同危重状态下肠淋巴液携带的毒性物质等多种因素；这些因素互为因果、互相促进，形成了心肌损伤的恶性循环；而肠淋巴液回流是这一过程中的关键环节。因此，深入研究肠淋巴液在心肌损伤中的作用机制，对于阐明休克后心肌损伤的机制、防治重症休克具有积极意义。

同时，也应该看到，针对肠淋巴液防治危重病的措施主要有肠淋巴管结扎、肠淋巴液引流技术，但这些技术在临床上的应用均有一定局限性。最近有从刺激迷走神经的角度调控肠道收缩与淋巴流量的研究报道[38]，这也为针对肠淋巴液开展重症休克后心肌损伤的防治提供了新的思路。总之，应加强危重病发病的淋巴机制研究，进一步深入探讨更有效的、行之方便的干预措施，以使研究成果尽快应用于临床。

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