胡 毅，陶海涛,2（.解放军总医院肿瘤内一科，北京 00853；2.南开大学医学院，天津 30000）

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晚期非小细胞肺癌的药物治疗进展

胡 毅1，陶海涛1,2（1.解放军总医院肿瘤内一科，北京 100853；2.南开大学医学院，天津 300100）

肺癌目前仍是死亡率较高的恶性肿瘤。近年来随着分子靶向治疗的进展，非小细胞肺癌的治疗已经取得了长足的进步。许多转化性临床研究结果带来近期疗效、生活质量尤其是生存的显著提高。传统的化疗是非小细胞肺癌治疗的基石，是野生型以及突变未知患者治疗的首选；分子靶向治疗则为敏感突变的患者带来了革命性的转变，是目前治疗的中流砥柱；而免疫治疗在免疫检查点抑制剂上的突破也结束了长期混沌的状态，成为非小细胞肺癌治疗的新兴力量。而无论是化疗、靶向治疗还是免疫治疗，基于肿瘤分子病理改变的精确治疗是目前非小细胞肺癌治疗发展的趋势。

非小细胞肺癌；化疗；分子靶向治疗；免疫治疗

肺癌目前仍然是病死率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占85%以上。虽然胸片、低剂量CT等早期筛查手段被广泛用于肺癌的早期发现，大多数患者在确诊时仍处于疾病中晚期而失去手术治愈的机会，以药物为主的内科治疗就成为肺癌治疗的重要手段。目前内科治疗的手段主要包括：化疗、分子靶向治疗以及免疫治疗。化疗的应用使晚期NSCLC的1年生存率提高了10%，是晚期NSCLC治疗的基石。2004年Paze和Lynch首先提出表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶突变可以预测小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治疗的敏感性，自此肺癌的靶向治疗进展进入黄金时代[1]。随着IPASS、OPTIMAL等临床研究结果的证实，对于敏感突变的患者，靶向治疗已成为首选。肿瘤免疫治疗一直以来都是肿瘤研究的热点项目，2013年Science杂志也将癌症免疫治疗评为十大科学突破之首，随着Nivolumab这一免疫治疗药物在NSCLC上呈现的良好疗效，免疫治疗也成为目前晚期NSCLC研究的重点。本文就NSCLC的药物治疗进展做概要性的综述。

1 化疗——晚期非小细胞肺癌治疗的基石

近年来分子靶向治疗的发展已给NSCLC特别是腺癌的治疗上带来了革命性的改变，但是化疗仍是晚期非小细胞肺癌治疗的基石。虽然对于基因突变的敏感人群而言，靶向治疗的无进展生存时间（progressive free survival，PFS）以及耐受性方面已远优于化疗，但是从总生存时间（overall survival，OS）来看，靶向治疗仍未超越化疗[2]。另一方面，临床基因检测率较低，2012年国内EGFR的突变检测率也仅在20%左右，且对于亚裔患者，腺癌突变的阳性人群也只有50%左右，而间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因阳性人群仅有5%左右，大部分仍为突变阴性的患者[3]。对于野生型的腺癌患者、突变状况未知以及鳞癌患者，无论一线还是二线治疗应均首选化疗。

ECOG1549研究中对比了紫杉醇+顺铂，吉西他滨+顺铂，多西他赛+顺铂，紫杉醇+卡铂四种化疗方案在NSCLC上的疗效。结果显示从缓解率（15% ～ 21%），中位生存期（7.4 ～ 8.2个月）和1年生存率（31% ～ 36%）来看，4组间无显著差异，因此对于晚期NSCLC，其中的任何一个方案均为同样可以接受的治疗选择，自此奠定了第三代化疗药物联合铂类在NSCLC化疗的一线治疗地位[4]。已有多项研究对比了非含铂的联合方案对比含铂方案疗效差异。一项荟萃分析纳入了16项随机对照研究来比较非含铂的第三代化疗药物组合方案与含铂的第三代化疗药物组合方案之间的疗效差异，结果显示虽然在客观缓解率上非含铂方案不劣效于含铂方案（RR = 0.99，P = 0.81），但是PFS方面含铂方案仍优于非含铂方案（HR = 1.06，P = 0.03），说明含铂方案仍优于非含铂方案[5]。因此以铂类为基础的双药联合方案也成为非小细胞肺癌的标准治疗方案，甚至于体力状况评分（performance status，PS）较差（PS = 2）的患者而言，培美曲塞联合卡铂仍获得了生存及生活质量的获益[6]。

靶向治疗的时代也更多地促进研究者将化疗更多的注入“靶向”的能力。JMDB研究[7]中首先明确了对于非鳞非小细胞肺癌而言，培美曲塞联合卡铂的方案在OS上优于吉西他滨联合卡铂方案，而在鳞癌上后者则优于前者。这是第一个明确了病理亚型作为化疗药物选择指导的“靶向”化疗研究。随后开始了多个基于药物靶基因的药物基因组学指导的靶向性化疗选择研究。切除修复交叉互补基因1（excision repair cross-complementary gene 1，ERCC1）是DNA修复的主要途径，低ERCC1水平可能与铂类药物敏感性相关，而基于ERCC1 mRNA表达水平进行药物选择可以作为临床用药指导。在一项纳入了444例晚期NSCLC的3期临床研究中，患者按1∶2的比例随机入组，对照组接受多西他赛联合顺铂方案，实验组根据ERCC1 mRNA表达水平选择用药，低表达者接受多西他赛联合顺铂方案，高表达者则接受多西他赛联合吉西他滨方案治疗。结果显示实验组客观有效率高于对照组（51.2% vs 39.3%， P = 0.02），研究证实ERCC1 mRNA表达水平可以预测多西他赛联合顺铂的疗效[8]。该研究的成功促进了多个个体化化疗相关的探索研究进展。RRM1（ribonucleotide reductase subunit M1，RRM1）是吉西他滨的核苷酸还原酶亚单位，低RRM1水平与吉西他滨的敏感性相关，是另一个比较认可的化疗预测基因。TASTE研究中，基于RRM1与ERCC1的表达水平进行药物分组，虽然结果未能显示出选择性药物应用的优势，但证明基于特定蛋白表达水平的药物选择是可行的[9]。其他的一些化疗生物标志物如胸苷酸合成酶（TS）、β微管蛋白（TUBB3）以及乳腺癌易感基因（BRCA1）等均在研究中。但就目前而言，化疗药物相关靶基因的研究虽然不乏阳性结果，但是研究结果仍不稳定，可能与相关的检测方法与抗体的不成熟有关，为了获得更准确的研究结果，可能需要首先标准化相关的检测流程与结果。

化疗研究的另一个重点是与靶向药物的联合应用。贝伐珠单抗是抗血管生成的单抗类药物，在非鳞非小细胞肺癌的治疗上取得不错的疗效，已被广泛推荐用于非鳞非小细胞肺癌的一线及维持治疗[10]。由于针对敏感基因的新型靶向治疗药物最终都会发生耐药，而肿瘤的异质性导致不同病灶对治疗的反应性不同，于是研究的重点就在于如何将化疗与目前新型靶向药物优化组合在一起，以提高疗效与生存和克服获得性耐药。早期的INTACT研究将TKI与化疗联合应用于未经选择的人群，结果显示并未优于单纯化疗。而基础研究的结果显示TKI在多西他赛之后可增强多西他赛M期阻滞和诱导凋亡的作用，提示序贯应用可能是更好的选择。FASTACT-2研究中将厄洛替尼与化疗序贯应用，结果显示对于全体人群厄洛替尼组较安慰剂组PFS及OS均明显延长，而这种差距在EGFR突变人群中则更为明显[11]。但FASTACT-2并不能完全说明如何高效的优化化疗与靶向药物的结合，而患者的选择因素也影响了最终的实验结果，所以化疗如何与靶向药物有效的结合仍需研究与探索。

2 分子靶向治疗——晚期非小细胞肺癌敏感人群治疗的中流砥柱

分子靶向治疗是近十年来NSCLC上取得最重要的突破。不同分子分型的明确以及更精确靶向药物的发展，使对不同驱动基因改变的靶向治疗更加精确和有效。EGFR-TKI是第一个在NSCLC上取得巨大突破的靶向治疗药物。IPASS研究是NSCLC分子靶向治疗发展过程中里程碑式的研究，该研究入组了1217例初治的不吸烟的亚洲晚期腺癌患者，随机接受吉非替尼或者紫杉醇联合卡铂方案化疗，其中437例检测了EGFR突变状态。结果显示对于EGFR突变阳性患者，与卡铂+紫杉醇化疗组（129例）相比，吉非替尼组（132例）的中位PFS显著延长（9.5 vs 6.3个月，HR = 0.48，P ＜ 0.000 1），客观缓解率（objective remission rate，ORR）也显著增加（71.2% vs 47.3%，OR = 2.75，P ＜ 0.000 1）。而在EGFR突变阴性患者中，吉非替尼组的中位PFS（1.5 vs 5.5个月，P ＜ 0.000 1）和ORR（1.1% vs 23.5%，P = 0.001 3）均不如化疗组[12]。自此开始明确了驱动基因的敏感改变作为靶向治疗应用的分子标志物。随后开展了First-SIGNAL、OPTIMA、EURTAC、WJTO3405、LUX-Lung3、LUXLung6这6项研究，进一步证实一线使用EGFR-TKI治疗能够提高ORR，延长PFS，且能够减轻不良反应，提高生存质量，鉴于这些强有力的临床证据，EGFR-TKI已被推荐用于EGFR突变患者的一线治疗[13]。但50% ～ 60%的患者在应用EGFR-TKI后会出现继发的T790M突变，AZD9291、CO1686是针对T790M突变阳性设计的新一代EGFR-TKI，对于第一代EGFR-TKI治疗失败后的患者获得了50%左右的ORR，展现出不错的疗效，而且不良反应的发生率远低于第一代EGFR-TKI，成为目前EGFR-TKI研究的重要方向[14]。

ALK是非小细胞肺癌上另一个重要的驱动基因改变。克唑替尼是一种ATP竞争性的多靶点TKI，对ALK具有高度的选择性，鉴于PROFILE 1001及PROFILE 1005的两项研究结果，克唑替尼被批准用于ALK重排阳性的晚期NSCLC[15]。该两项研究共入组255例局部晚期或转移性的患者，结果证实，无论患者的性别、年龄、功能状态或治疗线数，ALK阳性的患者ORR可达60%，临床获益率达到80%。不良反应方面最常见的是1-2级的视觉异常和消化道反应。随后进行的PROFILE 1007和PROFILE 1014进一步证实了1线及2线克唑替尼的有效性和安全性。值得一提的是，中枢神经系统的转移一直是导致肿瘤治疗失败的重要原因，在中枢神经系统转移病灶方面，克唑替尼的疾病控制率可达56% ～ 62%，在脑转移靶病经治/未治患者中，中枢神经系统的总体ORR可达18% ～ 33%，显示出不错的疗效。但克唑替尼同EGFR-TKI一样同样存在治疗后的耐药问题。目前认为的耐药机制包括ALK驱动通路的变异以及驱动基因的转化，但ALK驱动通路变异时ALK仍为驱动基因，克唑替尼可能仍然有效，这一理论被PROFILE 1005等研究回顾性数据所证实[16]。新一代的ALK激酶抑制剂Ceritinib、Alectinib等是解决耐药的重要手段。在ASCEND-1研究中，继往接受过ALK抑制剂治疗的患者ORR达到54.6%，而未经ALK抑制剂治疗者则达到了66.3%，表现出良好的疗效及安全性[17]。颅内转移的有效率也优于第一代ALK抑制剂，继往接受过ALK抑制剂患者颅内ORR达到40%，而继往未接受过ALK抑制剂者则达到75%。Alectinib临床前研究也证实其抗肿瘤疗效较克唑替尼更佳、更持久[18]。

ROS1融合基因也是NSCLC重要的驱动基因，约在1% ～ 2%的NSCLC中能够检测到ROS1融合基因，它的酪氨酸激酶区域以及ATP结合位点与ALK具有高度的同源性，ALK抑制剂克唑替尼对ROS1融合基因阳性的患者有效[19]。BRAF属于MPAK信号通路的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶家族，存在于1% ～ 5%的NSCLC，且与其他驱动基因突变不共存。V600E是最常见的BRAF突变，许多BRAF的抑制剂如索拉非尼、维罗非尼正在临床试验中[20]。随着新一代测序技术被广泛应用于临床，许多新的治疗性靶点驱动基因Her-2、RAS、NTRK1、MEK1、RET等正在被发现和证实，相应的靶向药物也正在研发中。

随着越来越多的治疗性分子靶点的发现和明确，通过特定分子分型改变的肿瘤类型可能相比传统的组织学分型更能精确的指导临床，将来基于驱动基因的改变也成为肿瘤的重要特征，基于分子靶向治疗的肿瘤分型将能够更有效的指导临床进行治疗选择。

3 免疫治疗——晚期非小细胞肺癌治疗的新生力量

生物免疫治疗一直是被寄予希望的治疗方法，但是肿瘤本身的免疫原性相对较弱而导致缺乏特异性的肿瘤相关抗原，肺癌的生物免疫治疗进展相对缓慢，但随着PD-1、PD-L1这些免疫检查点功能的确定及相关靶向药物的研发，肺癌的免疫治疗已初现曙光。生物免疫治疗主要包括被动免疫治疗、主动免疫治疗和免疫检查点抑制剂这三类[21]。

被动免疫治疗是通过体外免疫活性物质且不依赖于宿主自身免疫机制而产生治疗作用，包括过继细胞免疫治疗、细胞因子免疫治疗等。CIK（cytokineinduced killer，CIK）过继免疫治疗即是过继细胞免疫治疗的一种。虽然小样本研究证实CIK过继免疫治疗能够延长晚期NSCLC患者的生存，但是该类治疗临床研究证据不充分，目前还未能证实有效[22]。主动免疫治疗是指特异性的启动机体免疫系统识别肿瘤，增加抗肿瘤的淋巴细胞，转化免疫抑制环境成为免疫刺激环境，目前的主要方法是通过免疫疫苗来实现。目前研究的疫苗包括Mucin疫苗、EGF疫苗以及树突细胞疫苗等肿瘤疫苗，通过特异性的启动机体免疫系统识别肿瘤，增加抗肿瘤淋巴细胞，目前多个有关肿瘤疫苗3期临床研究正在开展中，但总体而言主动免疫相关的肿瘤疫苗还未展现明确的疗效[23]。

肿瘤和肿瘤周围细胞的免疫抑制状态是肿瘤微环境的重要特点，而T细胞数目和活性的受损是导致免疫抑制的直接原因。T细胞活性的关闭有几个免疫相关的检查点，其中细胞毒性T淋巴细胞免疫相关抗原4（CTLA-4），T细胞免疫球蛋白黏蛋白3和程序性死亡-1（programmed cell death 1，PD-1）是调节T细胞聚集和效用功能的共阻碍因子[24]。当与相应配体相结合可导致T细胞对于肿瘤细胞的效应减弱，持续的信号可导致T细胞功能耗竭，包括分化、分泌细胞因子、裂解肿瘤细胞的功能都相继丧失，通过改变T细胞的免疫抑制可以有效的提高免疫系统对于肿瘤的杀伤作用。目前在肺癌肿瘤中针对该类免疫检查点均有相关的药物正在开展研究。

伊匹单抗是针对CTLA-4的全人源单克隆抗体，可阻断CTLA-4及其配体CD80及CD86间的相互作用。伊匹单抗提高了晚期黑色素瘤患者生存3.5个月，目前已被批准用于治疗晚期黑色素瘤。在晚期NSCLC中开展了一项随机2期临床研究，用特异性的免疫相关反应评价标准（immune-related response criteria，ir-RC）评估疗效，该标准和传统的RECIST标准和WHO 疗效标准均不同[25]。患者按1∶1∶1的比例随机接受同步治疗组（伊匹单抗与化疗同步）、分阶段组（化疗后序贯伊匹单抗治疗）或单纯化疗，结果显示，分阶段治疗组Iplimaumab显著提高了ir-PFS（5.7 vs 4.6，HR = 0. 72，P = 0. 05）。值得注意的是，鳞癌患者更易受益，相关的后续研究也正在进行[26]。

PD-1和PD-L1广泛表达于多种肿瘤细胞，当受体与配体结合可使T细胞转化为抑制性，使肿瘤细胞逃避集体的免疫监控和杀伤。通过抑制PD-1/PD-L1的交互作用可恢复T细胞的抗肿瘤活性，从而带来肿瘤的长期缓解。Nivolumab是针对PD-1的全人源化IgG4单抗，可以阻断其与PD-L1/2的相互作用。临床研究证实Nivolumab治疗晚期NSCLC的ORR达18%，7%的患者病情稳定达到24周或以上，且对鳞癌更有效，应答率可达33%，显示出早期、持久的缓解[27]。Pembrolizumab是一种临床在研的治疗晚期实体肿瘤的人源化的抗PD-1的单克隆抗体，在Ⅰ期KEYNOTE-001研究中，最初接受Pembrolizumab的38例患者的最佳总反应率为21%，反应者的中位PFS在62周时仍未达到。随后的Ⅰb期研究在初治（ORR 26%）和曾接受过治疗（ORR 20%）的所有晚期NSCLC患者中观察到稳健的抗肿瘤活性，PD-L1强阳性患者反应率（37%）更高，PFS（HR = 0.52）和OS（HR = 0.59）更长[28]。同时针对PD-L1的单克隆抗体BMS-936559也在研究中[29]。BMS-936559不仅能够阻断PD-L1与PD-1的结合，还能够阻断与CD80的结合，通过抑制PD-1和PD-L1的通路可挽救功能下调的T细胞，恢复T细胞杀伤肿瘤的能力。

肺癌的生物免疫治疗刚刚进入起步阶段，但针对免疫检查点抑制剂的相关研究已初步显现出不错的疗效，究其原因是因为存在明确的治疗靶点，相应的药物具有明确的作用靶点。今后免疫治疗的研究重点也在于确定筛选免疫获益或具有免疫应答获益人群，而告别传统的不经选择的应用状态。

分子生物学指导下的精确治疗是目前肿瘤治疗发展的趋势。无论是传统的化疗，方兴未艾的分子靶向治疗还是新兴的生物免疫治疗，特定的药物基因组学、分子分型的的指导是不可或缺的。不同的治疗方法在晚期NSCLC的治疗中也都存在着各自的治疗地位，只有通过有机的优化组合才能发挥到极致的效果，如何优化的分配及组合这些治疗手段是下一步肺癌研究的重点。

[1]Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to ge fi tinib[J]. N Engl J Med, 2004, 350(21): 2129-2139.

[2]Melosky B. Treatment algorithms for patients with metastatic nonsmall cell, non-squamous lung cancer[J]. Front Oncol, 2014, 4: 256.

[3]Ye T, Pan Y, Wang R, et al. Analysis of the molecular and clinicopathologic features of surgically resected lung adenocarcinoma in patients under 40 years old[J]. J Thorac Dis, 2014, 6(10): 1396-1402.

[4]Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2002, 346(2): 92-98.

[5]Jiang J, Liang X, Zhou X, et al. Non-platinum doublets were as effective as platinum-based doublets for chemotherapy-naïve advanced non-small-cell lung cancer in the era of third-generation agents[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2013, 139(1): 25-38.

[6]尹月，邱新野，刘泽源.老年非小细胞肺癌患者化疗药物治疗进展[J].中国药物应用与监测，2012，9（3）：169-172.

[7]Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase Ⅲ study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(21): 3543-3551.

[8]Cobo M, Isla D, Massuti B, et al. Customizing cisplatin based on quantitative excision repair cross-complementing 1 mRNA expression: a phase Ⅲ trial in non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(19): 2747-2754.

[9]Bepler G, Williams C, Schell MJ, et al. Randomized international phase Ⅲ trial of ERCC1 and RRM1 expression-based chemotherapy versus gemcitabine/carboplatin in advanced nonsmall-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(19): 2404-2412.

[10]Lynch TJ Jr, Spigel DR, Brahmer J, et al. Safety and effectivenessof bevacizumab-containing treatment for non-small-cell lung cancer: fi nal results of the ARIES observational cohort study[J]. J Thorac Oncol, 2014, 9(9): 1332-1339.

[11]Wu YL, Lee JS, Thongprasert S, et al. Intercalated combination of chemotherapy and erlotinib for patients with advanced stage non-small-cell lung cancer (FASTACT-2): a randomised, doubleblind trial[J]. Lancet Oncol, 2013, 14(8): 777-786.

[12]Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Ge fi tinib or carboplatinpaclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J]. N Engl J Med, 2009, 361(10): 947-957.

[13]Kuiper JL1, Smit EF. Challenges in the management of EGFR-mutated non-small cell lung cancer patients with acquired resistance to tyrosine kinase inhibitors[J]. Oncology, 2014, 87(2): 83-94.

[14]Peters S, Zimmermann S, Adjei AA. Oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of non-small cell lung cancer: comparative pharmacokinetics and drug-drug interactions[J]. Cancer Treat Rev, 2014, 40(8): 917-926.

[15]Awad MM, Shaw AT. ALK inhibitors in non-small cell lung cancer: crizotinib and beyond[J]. Clin Adv Hematol Oncol, 2014, 12(7): 429-439.

[16]Audigier-Valette C, Girard N, Cortot AB, et al. ALK-rearranged non-small cell lung cancer: how to optimize treatment with crizotinib in routine practice?[J]. Bull Cancer, 2014, 101(9): 823-831.

[17]Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2014, 370(13): 1189-1197.

[18]Gadgeel SM, Gandhi L, Riely GJ, et al. Safety and activity of alectinib against systemic disease and brain metastases in patients with crizotinib-resistant ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (AF-002JG): results from the dose-finding portion of a phase 1/2 study[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(10): 1119-1128.

[19]Zhang N, Yang JJ, Zhang XC, et al. Responses to crizotinib in a patient with c-ros oncogene 1, receptor tyrosine kinase-positive advanced lung adenocarcinoma: a case report[J]. Oncol Lett, 2014, 8(6): 2624-2626.

[20]Brustugun OT, KhattakAM, Trømborg AK. BRAF-mutations in non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2014, 84(1): 36-38.

[21]王汉萍，张力.非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展[J].癌症进展，2014，12（3）：250-255.

[22]Wang S, Zhang H, Liu C, et al. Human leukocyte antigenhaploidentical donor-derived cytokine-induced killer cells are safe and prolong the survival of patients with advanced non-small cell lung cancer[J]. Oncol Lett, 2014, 8(6): 2727-2733.

[23]Decoster L, Wauters I, Vansteenkiste JF. Vaccination therapy for non-small-cell lung cancer: review of agents in phase Ⅲdevelopment[J]. Ann Oncol, 2012, 23(6): 1387-1393．

[24]Ott PA, Hodi FS, Robert C. CTLA-4 and PD-1/PD-L1 blockade: new immunotherapeutic modalities with durable clinical bene fi t in melanoma patients[J]. Clin Cancer Res, 2013, 19(19): 5300-5309．

[25]Wolchok JD, Hoos A, O'Day S, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria[J]. Clin Cancer Res, 2009, 15(23): 7412-7420.

[26]Lynch TJ, Bondarenko I, Luft A，et al. Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as fi rst-line treatment in stageⅢB/Ⅳ non-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phaseⅡstudy[J]. J Clin Oncol, 2012, 30(17): 2046-2054.

[27]Sundar R, Soong R, Cho BC, et al. Immunotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2014, 85(2): 101-109.

[28]Garon EB, Rizvi N, Patnaik A, et al. Antitumor activity of pembrolizumab (Pembro; MK-3475) and correlation with programmed death ligand 1 (PD-L1) expression in a pooled analysis of patients (pts) with advanced non-small cell lung carcinoma (NSCLC)[J]. ESMO 2014, Abstract LBA 43.

[29]Langer CJ. Emerging immunotherapies in the treatment of nonsmall cell lung cancer (NSCLC): the role of immune checkpoint inhibitors[J]. Am J Clin Oncol, 2014.

New progress of drug therapy in advanced non-small cell lung cancer

HU Yi1, TAO Hai-tao1,2(1. Medical Oncology Department Ⅰof PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. School of Medicine, Nankai University, Tianjin 300100, China)

Lung cancer is the leading cause of cancer mortality. Due to the progress in molecular target therapy, great progress has been achieved in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Many treatments have been demonstrated to improve the objective remission rate, quality of life and even the progressive free survival and overall survival in translational researches. Traditional chemotherapy is very important for NSCLC patients, especially for those wild-type or unknown gene mutation patients; the progress in molecular target therapy just revolutionize the treatment of NSCLC and become the fi rst choice for those patients with gene sensitive mutation; the progresses of drugs which target speci fi c checkpoint of immune system have led the immunotherapy to new heights, immunotherapy become the new choice for NSCLC. No matter chemotherapy, target therapy or immunotherapy, the treatments based on exact change of the molecular pathogenesis are the development direction of NSCLC.

Non-small cell lung cancer; Chemotherapy; Molecular target therapy; Immunotherapy

R979.1

A

1672 – 8157(2014)06 – 0329 – 05

2014-10-11

2014-11-13）

胡毅，男，主任医师，教授，博士研究生导师，毕业于中国协和医科大学中国医学科学院肿瘤医院，现任中国人民解放军总医院肿瘤内一科科室主任。主要从事肺癌个体化综合诊治方面研究，目前指导及参与指导博士研究生3名，硕士研究生17名。先后承担国家自然科学基金2项，军队十二五课题、保健专项课题3项，吴阶平基金会课题、院级课题等10余项，发表30余篇专业文章，发表SCI文章17篇。以第一完成人获军队医疗成果二等奖、三等奖各1项，院级医疗成果一等奖、二等奖各1项，获评解放军总医院首届临床优秀医师，首届百名名医，百病妙诀承担人，总后优秀人才。担任CSCO青年委员会副主任委员，肺癌专业组组长，中国老年学会老年肿瘤专业委员会分子靶向治疗专业分会常委，中国老年学会老年肿瘤专业委员会肺癌分会常委，中华医学会肿瘤分会青年委员，中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员，抗癌药物专业委员会委员，全国医师定期考核肿瘤专业编辑委员会委员，中华医学会《中华临床医师杂志》学术委员会委员，北京市医疗事故鉴定委员会专家，《中国肿瘤临床》杂志的审稿专家，《中华实用医学杂志》的常务主编。

军队保健专项课题基金（12BJZ43）

胡毅，男，主任医师，教授，博士生导师，主要从事肺癌个体化诊治相关研究。E-mail：huyi0401@aliyun.com

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