闫雪霏，杨晔，尹登科

（安徽中医药大学 药学院，安徽 合肥 230012）

两亲性多糖自组装胶束给药系统研究进展

闫雪霏，杨晔，尹登科Δ

（安徽中医药大学 药学院，安徽 合肥 230012）

天然的多糖是亲水性高分子，经疏水化修饰后，可以形成两亲性聚合物，通过分子间和分子内疏水部分的相互作用，形成具核-壳结构的自聚集胶束，而且两亲性多糖自组装胶束给药系统具有生物可降解性、低免疫原性和良好的生物相容性等优点，为药物传递系统带来了积极的前景。本文综述了两亲性多糖衍生物作为自组装载体的生物活性，聚合物胶束自组装的机理，以及近年来对几种天然多糖疏水修饰的研究进展。

两亲性；天然多糖；自组装胶束；给药系统

值得注意的是由于天然多糖本身在抗肿瘤、降血糖等方面都有疗效，近年来多糖纳米粒得到了广泛的研究，但其也存在着诸多问题，如在制备时需要添加大量的有机溶剂，且工艺不够完善、容易渗漏、包封率低下和含量不易控制等［3］。临床上多糖直接作为药用还比较少。将具有生物活性的多糖与疏水基团共价结合，形成两亲性的多糖衍生物，在水中自组装成纳米级的胶束，将水溶性差的药物包裹在其疏水内核中，可能会产生协同作用。本文主要就天然多糖的疏水修饰成为新一代给药系统进行综述。

1 多糖作为自组装胶束载体的生物活性

多糖又称多聚糖，由单糖组成，是聚合度大于10的糖类，由醛糖或酮糖通过糖苷键连接而成的高聚物。在自然界来源丰富，主要分为海藻（海藻酸盐），植物（如果胶，瓜尔豆胶），动物（主要有糖原、甲壳素、肝素、硫酸软骨素、透明质酸等）和微生物（如葡聚糖，黄原胶）［4］。多糖具有多种生物活性，与维持生物机能密切相关，是构成生命体的分子基础［5］。

当多糖的主链上含有硫酸根时，具有抗病毒活性，如硫酸葡聚糖和经硫酸酯化的香菇多糖等有较强的抗HIV活性；一些植物或微生物来源的多糖具有一定的抗氧化、抗衰老作用，这得益于其可以上调免疫功能并增强肌体清除自由基的能力，有研究表明枸杞多糖具有体外抗氧化活性，具有清除超氧阴离子、羟基自由基、DPPH自由基等作用，且抗氧化活性随浓度增加而增加［6］；多糖能够防治因糖尿病引起的肾衰竭，研究发现肝素衍生物可以抑制高糖引起的肾小球系膜细胞增殖，对糖尿病肾病有显著的保护作用［7］；此外多糖还具有降血糖、降血脂抗炎等作用。

然而研究最广泛的还是其抗肿瘤活性。多糖抗肿瘤活性机制主要有两类：①通过激活机体免疫系统，诱导细胞分化，刺激造血，抗转移，抗新生血管生成，诱导NO产生，这类多糖与机体的免疫细胞通过分子水平接触，免疫细胞激活，释放细胞传导信号，从而激发和增强免疫反应，间接杀死肿瘤细胞。②具有细胞毒性，可直接杀死肿瘤细胞。

多糖最大的优点是在体内可以被酶，如糖苷酶、溶酶体酶等催化降解。透明质酸酶还可以特异性的降解透明质酸中左旋葡萄醛酸和D-N-乙酰氨基葡萄糖之间的β-1，4糖苷键，具有良好的生物降解性。此外作为天然的生物材料，多糖具有高稳定性、安全性、非毒性和亲水性。而且自然界中，多糖含量丰富，制备成本低。特别是大多数天然多糖含有的亲水性基团可以与生物组织（主要是上皮细胞和粘膜）中的羟基、羧基和氨基形成非共价键，具有生物黏附性，例如，壳聚糖、淀粉、海藻酸盐等都是很好的生物黏附材料，由生物黏附性多糖组成的纳米级载体可以延长作用时间，增加药物的吸收，所有的这些优点都使得多糖作为纳米载体材料拥有很好的应用前景。

目前，肿瘤是危害人类健康的重大疾病之一，而临床应用的大多数抗肿瘤药物是疏水性药物，如阿霉素、紫杉醇、喜树碱等，还有很多具有抗癌活性的药物因其差的溶解度，从而限制了在临床上的使用［8］。当多糖与亲脂的药物接枝后，自组装成纳米尺度的核壳胶束，疏水的药物包裹在内核中，亲水的多糖链外壳可以增加胶束的稳定性，协同多糖自身的抗肿瘤活性，可大大增强胶束的抗肿瘤效率。两亲性多糖自组装胶束在体内分布，受到多方面的因素影响，包括胶束大小、临界聚集浓度（critical aggregation concentration，CAC）以及表面电性等。通过自组装胶束延长药物在血液循环中及靶器官／组织中停留的时间对肿瘤的治疗是有重要意义的。人体的肝脏、脾脏和肺脏的单核吞噬细胞系统（macrophage system，MPS）无法识别小于200 nm、生物相容性好的聚合物胶束。因此两亲性多糖自组装胶束可以解决游离药物易被MPS通过补体激活识别，进而被血液循环清除的问题［9］。此外，两亲性多糖自组装胶束还具有增强渗透滞留效应（enhanced permeability and retention effect，EPR）：肿瘤、炎症等其他病变的部位，由于组织血管内壁受到快速生长的肿瘤细胞的破坏，其渗透性比正常组织强，因此自组装胶束可以进入并停留在肿瘤组织附近［10－11］。

2 聚合物胶束自组装的机理

两亲性嵌段或接枝共聚物类似小分子的表面活性剂，由两个或两个以上的互不相容的链段或嵌段组成。其中一个链段为疏水性或非极性的，另一个链段为亲水性或极性的。具有这种结构的特点导致了共聚物发生微观上的相分离，在介观尺度上缔合成了高度有序的结构［12］。缔合作用是指极性小的分子溶于水后，水分子要保持其原有的结构，从而产生排斥极性小的分子的倾向，于是极性小的分子倾向于相互聚集以减少与水的接触，聚合物分子链上的疏水基团之间由于疏水作用而发生簇集，使大分子链产生分子内和分子间缔合。

两亲性多糖胶束的形成归因于两种力的相互作用。一种是引力：疏水作用或氢键，使得高分子缔合；另一种是斥力：静电排斥阻止胶束无限聚集。当溶液中的单体浓度达到一定的阈值时，即临界聚集浓度（critical aggregation concentration，CAC），胶束便缔合形成。CAC与表面活性剂的临界胶束浓度（critical micelle concentration，CMC）类似，但是两亲性多糖的 CAC值（10－7～10－6mol／L）明显比低分子量的表面活性剂的 CMC值（10－4～10－3mol／L）低的多。因此聚合物胶束比低分子表面活性剂形成的胶束稳定的多，在体内不会因为稀释或受血容量的影响而发生解缔合。影响CAC值的大小主要是多糖主链上疏水基的取代度。当取代度增大时，即疏水链的比例增大，其CAC值变小，形成胶束越紧密稳定，且粒径也相应减小。

3 多糖的疏水化修饰

3.1 疏水化修饰的壳聚糖 壳聚糖是一种直链多糖，由N-乙酰葡糖胺和D-氨基葡萄糖通过β-1，4糖苷键连接而成。脱乙酰化度决定了壳聚糖分子链上胺基（—NH2）含量的多少，随着脱乙酰化度的增加，壳聚糖上游离胺基的质子化使其在溶液中带电基团增多，从而使聚电解质电荷密度增加。近年来，壳聚糖的疏水修饰得到了国内外大量研究人员广泛的研究。壳聚糖的疏水修饰主要是酰化。Leila N.Hassani等［13］综述了对壳聚糖酰化的3种方式：①壳聚糖与油酰氯在吡啶和氯仿的混合物中室温反应2小时，并进一步回流10小时，得到的产物倒入甲醇中，过滤、真空干燥即得；②壳聚糖和羧酸（活性远弱于酰氯）的N-酰化中使用到了可以形成活性中间体酯的耦合剂如碳二亚胺衍生物，降低了反应能量，用于壳聚糖伯胺的酰化；③酸酐在二甲基亚砜中脱水，生成环酸酐，再与壳聚糖反应，生成了N-羧酰化壳聚糖衍生物。

壳聚糖可以被脱氧胆酸［14］、聚乳酸［15］等疏水修饰成两亲性壳聚糖衍生物在水溶液中自组装形成粒径在20～500 nm的球形胶束，用于传递疏水性药物和一些蛋白质、多肽、基因等，是生物相容性优良的载体［16］。聚对二氧环己酮，是一种用于外科缝合线的医用无毒材料，可以通过酯键水解的方式降解，且降解产物与人体代谢产物一致。Tang等首次用聚对二氧环己酮与壳聚糖共价结合成两亲性嵌段共聚物，保留了壳聚糖上大量的游离氨基，氨基的质子化使其具有pH依赖性，在水溶液中自组装成胶束，而在肿瘤细胞和内涵体的酸性环境下部分的解离，是一种智能型胶束系统。包载喜树碱（camptothecin，CPT）后，体外药物释放证明，在pH环境为5时释放速度大于pH等于7；细胞实验表明，包载CPT的胶束可以被人宫颈癌细胞有效内化，达到有效的抗肿瘤作用［17］。

过去大分子载体通常用作体内运输疏水的抗肿瘤药物，最近作为口服药物传递系统越来越引起人们的注意。R.Shelma等［18］用硫酸化的月桂酰壳聚糖作为口服胰岛素载体，在Caco-2细胞单分子层的跨膜电阻抗实验中，我们可以观察到胰岛素与纳米粒子孵育后，跨膜电阻抗下降，从而增大细胞膜紧密连接处的缝隙，使药物易于吸收。离体大鼠的肠循环系统用于研究胰岛素在体内的传递，荧光倒置显微镜观测服药后药物的组织分布，实验发现，硫酸化的月桂酰壳聚糖可以提高胰岛素的转运效率；药理学实验研究也发现月桂酰壳聚糖胰岛素的生物利用度是一般皮下注射胰岛素的2.5倍并且拥有更高的药理活性。

随着21世纪分子生物学的快速发展，基因治疗为人类抗战疾病开辟了一条新的道路，Jin等［19］曾用低密度脂蛋白与胆固醇-siRNA共价结合，作为siRNA的运输载体，用于低密度脂蛋白介导的特定基因的沉默。然而壳聚糖在生理的pH环境下溶解度差，主链上缺乏电荷，转染率很低，因此先前并没有把壳聚糖作为基因载体。Liu等［20］首先制备了两亲性的N-辛基-N-季胺化的壳聚糖，然后通过低分子量的聚乙烯亚胺（polyethyleneimine，PEI）与两亲性壳聚糖交联，产生了一种新的自组装聚合物载体，粒径在150～200 nm之间，zeta电位的范围大约为10 mV～30 mV，比较稳定，该聚合物可以保护质粒DNA免受DNaseI的降解。体内外细胞毒性的研究均表明即使在较高的剂量下也只是显示出比较低的细胞毒性，且细胞转染率比游离的分子量为25 kDa的PEI更高。

此外两亲性的壳聚糖衍生物还具有缓释和抗真菌等作用。Meng-Hsuan Hsiao等［21］用磷酸甘油二钠和甘油对壳聚糖进行疏水改性，制成了可用于注射的温敏性凝胶，可以避免抗癫痫药乙琥胺的突释效应，从而达到一定的缓释作用。Ricchard等［22］发现低分子量的两亲性壳聚糖衍生物还具有抑制黄曲霉真菌活性的作用。

3.2 疏水化修饰的肝素 肝素是一种高度硫酸化的直线型天然多糖。是磺化的葡萄醛酸和葡萄糖胺衍生物的交替单元组成的高分子聚合物，分子量大约在6 000Da到20 000 Da左右。目前临床上常用的是低分子量的肝素钠，分子量在4 000 Da到6 500 Da左右，主要用于抗凝血、抑制肾小球系膜细胞及细胞外基质增生以及联合用药减少术后腹腔黏连的作用。Kyeongsoon Park等［23］设计了由脱氧胆酸和肝素不同摩尔投料比合成的3种不同取代度的肝素脱氧胆酸偶联物。在水中可以形成带负电的亲水外壳的自组装纳米级胶束，且分散系数低，粒径较小，稳定性好。Jung Seok Lee等［24］把肝素、季酮酸和聚ε己内酯结合成了肝素偶联的两亲性嵌段共聚物，水中自组装成粒径为113 nm的胶束，由于肝素能与碱性成纤维细胞生长因子结合，不仅提高了载药量，而且形成了一种长效的注射制剂，成纤维细胞在纳米粒中的释放可长达2个月。一般而言两亲性多糖衍生物作为载体可使纳米粒的表面形成类似于梳子状的结构，这样可以减少单核巨噬细胞系统的摄取，然而由于肝素具有抑制补体的活性，这种效果可能会更好［5］。Cedric Chauvierre等［25］研制了一种基于肝素-聚氰基丙烯酸异丁酯共聚物的新一代给药系统，在水中自组装成粒径为100 nm的胶束，肝素形成亲水外壳的胶束由于表面可以高效的携带血红蛋白，加之肝素的抑制补体活性的性质，于是这种胶束成为治疗血栓性缺血症最合适的载体。

肝素直接偶联药物成为当前研究的热点。Wang等人先将肝素琥珀酰化，然后通过氨基酸作为连接臂与疏水模型药物紫杉醇共价相连，在水中自组装形成胶束，既是一种载体也是一种药物复合物。并且对离体的人乳腺癌细胞株MCF-7的抑制作用比游离的紫杉醇要强，流式细胞分析（flow cytometry，FCM）表明：MCF-7细胞株与复合药物作用后，在细胞周期的G2／M期受到抑制；且在体内各种生理环境下具有良好的水解性能［26］。Shen等［27］先用一种氨基酸合成树枝状大分子，然后叠氮化的肝素、三氟乙酸与在硫酸铜和抗坏血酸存在下的树枝状大分子通过点击反应（click reaction，有机叠氮化物与末端炔烃的环加成反应，具有反应温和、速率快、副反应少等优点），生成了树枝状的肝素，树枝状的肝素最后与抗肿瘤药物阿霉素通过生成pH敏感的腙键，形成了肝素与药物的偶联物。由于具有pH敏感性，在pH5的PBS缓冲液中释放速度要快于pH7的PBS缓冲液，体内外实验均发现对4T1乳腺肿瘤生长的抑制有效。

3.3 疏水化修饰的海藻酸钠 海藻酸钠（sodiumalginate，SA）是从海带或海藻中提取的天然多糖聚合物，是一种线性阴离子多糖，作为一种可再生的海洋资源的生物高聚物，海藻酸钠具有无毒、生物相容性好、成本低、来源广泛及可生物降解等优点。海藻酸钠由于其分子链上存在大量的羟基和羧基基团，亲水性较强，水中极易溶胀，在疏水药物的应用中存在如下的缺点［28］：①容量不大；②作为控释材料容易造成突释；③作为粘膜粘附剂黏性不够等。限制了其在药物载体方面的进一步应用.但是可以将亲水基团活化后通过接枝、偶联和衍生化等方法引入疏水物质，制备出两亲性海藻酸钠聚合物［29］。董学猛等［30］以脱氧胆酸为疏水基，通过酰胺键将脱氧胆酸共价连接在海藻酸钠上。此外海藻酸钠还可以被活化的脱氧胆酸、油酸等疏水物质以共价键结合的方式来疏水修饰，且吸收后在肺、肝、肾和血清中均有一定的分布［31］。

3.4 疏水化修饰的普鲁兰 普鲁兰是一种水溶性的中性直链多糖，由α-1，6糖苷键连接的麦芽三糖重复单元组成，自Akiyoshi等［32］首次合成了稳定的两亲性胆固醇基普鲁兰（cholesterol-bearing pullulan，CHP）自组装胶束以来，国内外的研究者们纷纷对CHP做了很多相关的研究。如Masako Fujioka-Kobayashi等［33］将胆甾醇丙烯酰基普鲁兰纳米凝胶通过与聚乙二醇交联形成可快速降解的水凝胶，这种水凝胶可以协同运输重组人骨形成蛋白-2（bone morphogenetic protein 2，BMP2）与重组人碱性成纤维细胞生长因子-18（fibroblast growth factor 18，FGF18），提高骨髓基质细胞修复自体颅骨损伤，减少单独使用BMP2出现的炎症等不良反应。随后其他的基于普鲁兰的胶束也引起了人们的关注，王静云等［34］人利用1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙 基 碳 二 亚 胺 盐 酸 盐 ［1-（3-Dimethylaminopropyl）-3-ethylcarbodiimide hydrochloride，EDCI］和 二 甲 氨 基 吡 啶 （4-dimethylaminopyridine，DMAP）催化硬脂酸（stearic acid，SA）与普鲁兰多糖反应，将硬脂酸接枝在普鲁兰分子链的羟基上，得到取代度不同的疏水改性两亲性普鲁兰多糖衍生物。

3.5 疏水化修饰的葡聚糖 葡聚糖（dextran，Dex）是一类细菌性多糖，在自然界中来源丰富，其结构主要是由线性的α-1，6-糖苷键连接，还有部分1，3-糖苷键连接的支链。葡聚糖是一种非离子型多糖，可以在一些非水溶剂中溶解，而且可能形成油包水性乳剂或复乳。葡聚糖的重复单元中含有3个仲羟基，可以通过形成酯键或醚键连接疏水的官能基团，取代度可以在0～300%之间，且取代度越高越易溶于有机溶剂［35］。Young-I Jeong等［36］用聚（DL-丙交酯-co-乙醇酸交酯）与葡聚糖形成嵌段共聚物，作为抗肿瘤药物的载体，自组装形成的胶束粒径小于100 nm，并且粒径分布狭窄，随着载药的增加，粒径增加。选取阿霉素作为抗肿瘤药物，药物的抗增殖研究发现，聚合物胶束可以被肿瘤细胞摄取，而游离的阿霉素无法穿过细胞膜，因此聚合物胶束的肿瘤细胞毒性大于游离的阿霉素。

4 结论

两亲性多糖自组装纳米胶束融合了前药、纳米技术与大分子自组装技术并将药物的概念与药物传递系统的概念结合成一体，是药剂学的最新进展。不仅提高了疏水药物的生物利用度，更为体内传递基因、蛋白质、多肽等提供了可能，由于两亲性多糖衍生物拥有优良的生物相容性、体内易降解等特性，有着巨大的临床应用价值，随着天然药用载体的发展，具有更高疗效、特异性的智能型靶向型的药用载体将越来越会受到人们的青睐。

［1］ Yong YB，Zhi QY，Liang Z，et al.Novel self-assembled micelles based on palmitoyl-trimethylchitosan for efficient delivery of harmine to liver cancer［J］.Original Research，2014，11（6）：1-12.

［2］ Tomasina C，Pietro M，Carlotta M，et al.Polysaccharide hydrogels for modified release formulations［J］.Control.Release，2007，（119）：5-24.

［3］ 李旎，何彩霞，朱诚，等.多糖微粒制剂的研究进展［J］.中国现代用药，2009，26（8）：621-622.

［4］ Liu ZH，Jiao YP，Wang YF，et al.Polysaccharides-based nanoparticles as drug delivery systems［J］.Adv.Drug Deliv.Rev，2008（60）：1650-1662.

［5］ 冯优，王凤山，张天民，等.多糖类药物的研究进展［J］.中国生化药物杂志，2008，29（2）：129-133.

［6］ Zhang L，Gu J，Chen Y，et al.A study on four antioxidation effects of lycium barbarum polysaccharides in vitro［J］.Afr JTradit Complement Altern Med，2013，10（6）：494-502.

［7］ 尹登科，胡容峰，陈松，等.肝素衍生物结构与抑制高糖引起人系膜细胞增殖的关系研究［J］.中国生化药物杂志，2009，30（5）：294-297.

［8］ Cai LL，Qiu N，Xiang ML，et al.Improving aqueous solubility and antitumor effects by nanosized gambogic acid-mPEG 2000 micelles［J］.International Journal of Nanomedicine，2014，9：243-255.

［9］ Hiroshi M，Tomohiro S，Toshimitsu K.Mechanism of tumor-targeted delivery ofmacromolecular drugs，including the EPR effect in solid tumor and clinical overview of the prototype polymeric drug SMANCS［J］.Journal of Controlled Release，2011，（74）：47-61.

［10］ Hao AJ，Zhang N，Guo XJ，et al.EPR effect and its application in research and development of anticancer macromolecular drugs［J］.Chinese Journal of New Drugs，2012，21（21）：2516-2517.

［11］ 李远达，朱亮聚合物胶束在肿瘤治疗中的研究进展［J］.中国医药工业杂志 2010，41（8）：615-621.

［12］ Tang L，Song Y，Li DM，et al.Progress in Self-assembly of the Block Copolymers［J］.Polymer Bulletin，2008（3）：36-44.

［13］ Leila NH，Fre′de′ric H，Kawthar B.Auto-associative amphiphilic polyscaccharides as drug delivery system［J］.Drug Discovery Today，2012，17（11）：609-614.

［14］ 王宇，乔明曦，沈庆文，等.长春西汀两亲性壳聚糖共聚物自组装胶束的制备［j］.中国新药杂志，2007（18）：1495-1498.

［15］ Zhou W，Wang Y，Jian J，et al.Self-aggregated nanoparticles based on amphiphilic poly（lactic acid）-grafted-chitosan copolymer for ocular delivery of amphotericin B［J］.Int J Nanomedicine，2013（8）：3715-3743.

［16］ Zhang N，Patricia RW，Rebecca AB.Polysaccharide-Based Micelles for Drug Delivery［J］.Pharmaceutics，2013（5）：329-352.

［17］ Tang DL，Song F，Chen C，et al.A pH-responsive chitosan-b-poly（pdioxanone）nanocarrier：formation and efficientantitumor drug delivery［J］.Nanotechnology，2013（24）：1--10.

［18］ R Shelma，Chandra PS.In Vitro Cell Culture Evaluation and In Vivo Efficacy of Amphiphilic Chitosan for Oral Insulin Delivery［J］.Journal of Biomedical Nanotechnology，2013（9）：167-176.

［19］ Jin HL，Jonathan FL，Chen J，et al.Mechanistic Insights into LDL Nanoparticle-Mediated siRNA Delivery［J］.Bioconjugate Chemistry，2012（23）：33？41.

［20］ Liu CC，Zhu Q，Wu WH，et al.Degradable copolymer based on amphiphilic N-octyl-N-quatenary chitosan and low-molecular weight polyethylenimine for gene delivery［J］.International Journal of Nanomedicine，2012（7）：5339-5350.

［21］ Meng HH，Mikael L，Anette L，et al.Design and characterization of a novel amphiphilic chitosan nanocapsule-based thermo-gelling biogel with sustained in vivo release of the hydrophilic anti-epilepsy drug ethosuximide［J］.Journal of Controlled Release，2012（161）：942-948.

［22］ Ricchard HF，Mirelli T，Rafael DOP，et al.Hydrophobic Effect of Amphiphilic Derivatives of Chitosan on the Antifungal Activity against Aspergillus flavus and Aspergillus parasiticus［J］.Molecules，2013（18）：4437-4450.

［23］ Kyeongsoon P，Kwangmeyung K，Ick CK，et al.Preparation and Characterization of Self-Assembled Nanoparticles of Heparin-Deoxycholic Acid Conjugates ［J］.Langmuir，2004（20）：11726-11731.

［24］ Jung SL，Dong HG，Jin WB，et al.Heparin conjugated polymeric micelle for long-term delivery of basic fibroblast growth factor［J］.Journal of Controlled Release，2007（117）：204-209.

［25］ Cedric， Michael CM， Christine， et al.Heparin coated poly（alkylcyanoacrylate）nanoparticles coupled to hemoglobin：a new oxygen carrier［J］.Biomaterials，2004，（25）：3081-3086.

［26］ Wang Y，Xin DC，Liu KJ，et al.Heparin-Paclitaxel Conjugates as Drug Delivery System：Synthesis，Self-Assembly Property，Drug Release，and Antitumor Activity［J］.Bioconjugate Ch，2009（20）：2214-2221.

［27］ She WC，Li N，Luo K，et al.Dendronized heparin-doxorubicin conjugate based nanoparticle as pH-responsive drug delivery system for cancer therapy［J］.Biomaterials，2013（34）：2252-2264.

［28］ Yang JS，Zhou QQ.He W.Amphipathicity and self-assembly behavior of amphiphilic alginate esters［J］.Carbohydrate Polymers，2013（92）：223-227.

［29］ 赵士瑞，刘晨光，方玉春，等.自组装海藻酸钠纳米粒的制备及作为鱼藤酮载体的研究［J］.功能材料，2010（9）：1543-1544.

［30］ 董学猛.疏水修饰海藻酸钠纳米粒的制备及鉴定［J］.海洋科学集刊，2009（49）：126-127.

［31］ 修梅红，张文静，王科科，等.自组装海藻酸钠纳米粒在正常小鼠体内分布的研究［J］.现代生物医药进展，2012，10（3）：418-419.

［32］ Akiyoshi K.Nanogel engineered designs for polymeric drug delivery［J］.ACSSym.Ser，2006（924）：88-101.

［33］ Masato FK，Masato SO，Asako S，el al.Cholesteryl group-and acryloyl group-bearing pullulan nanogel to deliver BMP2 and FGF18 for bone tissue engineering［J］.Biomaterials，2012（33）：7613-7620.

［34］ 王静云，宋丹丹，包永明.普鲁兰多糖的硬脂酸修饰及其作为纳米药物载体的研究［J］.化学学报，2012，70（10）：1193-1200.

［35］ Rudy C，Catherine L，Jacques D，et al.Synthesis of water-soluble and water-insoluble amphiphilic derivatives of dextran in organic medium［J］.Carbohydrate Polymers，2013（95）：360-365.

［36］ Young J，Do HK，ChungWC，etal.Doxorubicin-incorporated polymeric micelles composed of dextran-b-poly（DL-lactide-co-glycolide）copolymer［J］.International Journal of Nanomedicine，2011（6）：1415-1427.

（编校：李璐璐）

Progress on amphiphilic polysaccharide self-assembly m icelle delivery system

YAN Xue-fei，YANG Ye，YIN Deng-keΔ

（Department of Pharmacy，Anhui University of Chinese Medicine College，Hefei230012，China）

Natural polysaccharides are a kind of hydrophilic polymers.By grafting hydrophobic moieties to the polysaccharide backbone，could form self-assembled micelle with core-shell structure in aqueous by undergoing intramolecular or intermolecular association between hydrophobic moieties.The self-assembly micelles of amphiphilic polysaccharides provides a positive outlook for drug delivery systems with biodegradability，low antigenicity，good biocompatibility and so on.This review focus on biological activity of amphiphilic polysaccharide as self-assembly carriers，the principle of self-assembly of polymeric micelles，and the recent progress in hydrophobic modification of natural polysaccharides.

amphiphlilic；natural ploysaccharides；self-assembly micelle；drug delivery system

R944.9

A

1005－1678（2014）04－0176－05

一些疏水性药物，在体内传递过程中存在生物利用度低等问题，解决该问题最有效方法是将这些药物包裹在两亲性聚合物形成的胶束的疏水内核中，使其分散在水溶液里，对药物起到增溶的作用［1］。在过去的二十年里，药剂学的研究人员们一直潜心研发稳定性好的聚合物胶束，来规避水溶性差的药物在给药后出现的清除速率快、疗效低、毒性大等缺点。但是合成的聚合物胶束载体一般生物相容性不好且体内不易降解。从而限制了胶束的发展。因此天然多糖作为载体的聚合物胶束引起了人们极大的兴趣。并且多糖的亲水主链上包含着若干不同分子量的化学基团，正是因为这些基团的存在，不仅从结构上区分了多糖，更赋予了多糖各种理化和生物学特性［2］，例如，环糊精、葡聚糖表面不带电荷；而肝素、海藻酸钠、透明质酸表面带负电荷，还有一些多糖表面带正电，如壳聚糖。一般而言这些微粒表面所带的电荷能直接影响它们在生物体内的分布，当多糖形成的自组装纳米粒带正电时，会主动富集到肺部；而表面带负电时，会聚集在肝脏、且具有较强的淋巴系统亲和力；表面是中性粒子的微粒相对不易被网状内皮系统（reticuloendothelial system，RES）识别。除环糊精及其衍生物外，大多数的多糖是直线型高分子。

国家自然科学基金（81303239），安徽省高等学校自然科学基金（KJ2012A181），安徽省高等学校人才基金（2011SQRL091）

闫雪霏，女，硕士在读，研究方向：新剂型与新制剂研究，E-mail：yanxuefei28tt＠sina.com；尹登科，通信作者，男，博士，副教授，研究方向：生物大分子药物与给药系统研究，E-mail：yindengke＠sina.com。