孙丹丹，王丹巧

（中国中医科学院医学实验中心，北京市中医药防治重大疾病基础研究重点实验室，北京 100700）

川芎嗪对脑、脊髓损伤的保护作用及其机制研究进展

孙丹丹，王丹巧Δ

（中国中医科学院医学实验中心，北京市中医药防治重大疾病基础研究重点实验室，北京 100700）

川芎嗪药理作用广泛，临床上用于治疗心脑血管疾病、呼吸系统疾病、泌尿系统疾病、肝硬化、肿瘤等。近年来，川芎嗪对脊髓损伤的保护作用相关研究也逐年增多。大量临床试验和动物实验显示，川芎嗪对缺血性脑血管病、脑退行性疾病、癫痫及脊髓损伤等有保护作用，其主要机制包括抑制细胞凋亡和炎症反应、提高机体的抗氧化水平、改善血液流变学、增加神经丝蛋白和神经营养因子表达、调节细胞内外离子平衡。本文查阅了2003年至今的相关文献，对近10年来川芎嗪对脑和脊髓损伤的保护作用及其机制研究进行综述。

川芎嗪；脑损伤；脊髓损伤；作用机制

动物实验证实，Lig能显著改善脑缺血再灌注后大鼠脑神经行为学评分，明显减少脑梗死体积及细胞凋亡百分率，降低脑组织含水量，修复脑缺血再灌注损伤［9-10］。刘德山等［11］发现兔脑缺血再灌注各时间点，体感诱发电位P波潜伏期明显延迟、P波的波幅显著降低，静脉注射Lig能明显改善上述异常变化，对脑缺血再灌注神经电生理损害有良好的保护作用。脑缺血后会引起远隔部位损伤，Lig能增加局灶性脑缺血大鼠远隔部位的脑灌注，抗细胞凋亡，保护远隔部位的神经元，减少远隔部位脑组织由于神经纤维传导通路中断造成的失联络损伤［12］。细胞凋亡是缺血性损伤导致脑内大量神经细胞死亡的主要方式，而Lig能抑制促凋亡相关基因P53、P21及促凋亡蛋白 c-fos、Caspase-3、Caspase-12的表达［9，13-14］、促进 Bcl-2／Bax、抗凋亡蛋白 survivin及脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和碱性成纤维生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）表达［15-17］，拮抗缺血性损伤所致神经元细胞的凋亡，发挥神经保护作用。Lig不仅能直接保护脑组织内神经元，而且能通过增加胶质原纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）的表达，活化星形胶质细胞，保存星形胶质细胞的完整性，间接保护和修复神经细胞［10］。缺血区的炎症反应会进一步加重缺血后继发性脑损伤，Lig能降低COX-2表达，减少前列腺素的形成，降低脑缺血后巨噬细胞／小胶质细胞活化的百分比，抑制淋巴细胞、中性粒细胞和巨噬细胞的浸润及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）等促炎细胞因子表达，同时降低缺血诱导的炎症相关的信号分子和细胞核因子 κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的活性，促进缺血同侧的神经元和巨噬细胞／小胶质细胞内核因子E2相关因子2（NF-E2-related factor 2，Nrf2）和血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）的表达，发挥抗炎和神经保护作用［18-19］。

1.2 对脑退行性疾病的作用

对老年痴呆临床上多采用中医药治疗。张松峰等［20］筛选1988～2012年治疗阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）的临床文献，经频数统计和关联规则分析发现，川芎是防治AD最常用的5味中药之一，使用频率位居第三，“川芎-石菖蒲”、“丹参-川芎”是使用的高频药对。活血化瘀药川芎及其联合用药辩证治疗AD疗效好，毒副作用小。动物实验表明，Lig能减轻缺血再灌注后大鼠顶叶皮质神经元突触结构损坏及海马CA1区超微结构的病变程度，对D-半乳糖与NaNO2联合腹腔注射、AlCl3灌胃致AD小鼠学习记忆障碍模型均有明显改善学习记忆功能的作用，可能与Lig提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，降低丙二醛（Malondialdehyde，MDA）含量，提高机体抗氧化水平；降低乙酰胆碱酯酶活性，减少乙酰胆碱水解，增强皮层和海马胆碱乙酰基转移酶活性，增加乙酰胆碱合成，增加大脑皮层M受体含量，改善中枢胆碱能系统；上调海马N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体数目；抑制和清除Aβ沉积；抑制脑组织NF-κB表达等有关［21-23］。对于 Aβ25～35诱导体外培养的AD细胞模型，Lig可通过调节海马神经元细胞内Bcl-2／Bax平衡，抵抗Aβ细胞毒性，抑制神经元细胞调亡，对AD具有一定的防治作用［24］。

血管性痴呆（vascular dementia，VD）是脑血管病所致的智能及认知障碍综合征，反复缺血再灌注和长期慢性脑灌注不足是导致VD的主要因素。Lig通过保护缺血性脑损伤的作用，对VD有一定的疗效。孙美波等［25］发现Lig治疗后VD患者的简易精神状态量表评分明显增高，P300潜伏期显著缩短，脑脊液中精氨酸加压素含量明显增高，其作用类似于银杏叶提取物。盐酸多奈哌齐联合Lig治疗，可显著提高VD患者简易智力状态检查总分，尤其能改善患者时间、地点定向、计算能力，提高患者的认知功能［26］。早期应用Lig可以改善VD模型大鼠穿梭箱的主动回避反应成绩和海马脑片上长时程增强的诱发，防止脑缺血后的学习记忆损害，可能与Lig抑制兴奋性氨基酸、NMDA受体的兴奋毒性及抗氧化作用有关［27］。

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是老年人常见的一种以黑质纹状体区多巴胺（dopamine，DA）能神经元进行性退变为特征的中枢神经系统疾病，我国65岁以上老年人帕金森病的发病率为2.1%，伴随社会的老龄化，患病人数还将逐年增多。魏维等［28］通过文献研究探讨PD的中医证型分布和用药规律，发现川芎是中医药治疗PD常用药物之一。动物实验显示，Lig能降低6-羟基多巴胺脑内注射致PD模型大鼠纹状体细胞外液的羟自由 基 指 标 2，3-二 羟 基 苯 甲 酸 （2，3-dihydroxybutyrate，2，3-DHBA）和2，5-DHBA的水平，减少氧化应激损伤，降低 DA的代谢率，有助于稳定脑内DA浓度，延长左旋多巴（levodopa，L-DOPA）的作用时间，提示与L-DOPA具有协同作用［29-30］。对1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶 （1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）诱导的PD模型大鼠，Lig能增加酪氨酸羟化酶表达、DA及其代谢产物二羟苯乙酸（dihydroxyphenyl acetic acid，DOPAC）的含量，改善运动障碍，显着抑制DA能神经元损伤，其机制可能为通过调控Nrf2／GCLc，降低MDA、增加谷胱甘肽（glutathione，GSH）含量，发挥抗氧化作用；通过下调Bax表达，上调Bcl-2蛋白，抑制细胞色素C释放和caspase-3裂解，发挥抗神经元凋亡作用［31］。

1.3 抗癫痫作用 临床研究发现，Lig辅助常规抗癫痫药物治疗脑外伤性癫痫，可显著提高疗效［32］。动物实验表明，Lig能显著抑制戊四氮致癫痫大鼠痫样放电，延长小鼠匹罗卡品癫痫模型的阵挛时间，明显减少最大电惊厥致癫痫小鼠发作次数，延长戊四氮、士的宁所致小鼠阵挛潜伏期，同时延长存活时间，对模型动物癫痫发作有一定防治作用［33-34］。其机制研究表明：Lig能提高脑内 ATP活性，使细胞膜内外 Na＋、Ca2＋、Mg2＋梯度恢复，进而使兴奋性神经递质谷氨酸（glutamic acid，Glu）含量和抑制性神经递质γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的含量重新恢复平衡状态［33，35］；增加癫痫大鼠神经元内氏小体的含量，调节内氏小体的功能［36］；降低IL-2、IL-6和 TNF-α含量，维持中枢神经系统免疫-神经网络的平衡［37］，从而抑制癫痫的发生。Lig还可能通过促进模型动物海马神经元内神经细胞黏附分子－140的高表达，抑制突触重建的形成，减少痫性放电，从而控制癫痫发作［38］。

1.4 对脑功能的其它保护性作用 低位脑干为重要的呼吸中枢所在部位。研究发现，Lig能减轻缺氧对神经元内尼氏体损伤，降低缺氧大鼠脑干神经元FOS蛋白和谷氨酸脱羧酶的表达，对缺氧所致的呼吸抑制起保护作用［39］。缺氧时，大鼠中外侧网状核、斜方体核、舌下神经核和面神经核等神经核团中神经型一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase，nNOS）的表达增加，Lig预处理使其表达进一步增强。脑干产生的NO对节律性呼吸活动调节具有重要作用，推测Lig可能增强nNOS表达，增加NO含量，对缺氧性呼吸抑制的保护作用［40］。

Lig对中枢神经系统有一定的镇静、抑制作用。临床研究证实，Lig能有效控制中枢神经系统的兴奋，达到镇静效果［41］。另外，Lig对紧张性头痛、血管神经性头痛能迅速缓解症状且疗效显著，具有临床推广的价值［42-43］。Lig对小鼠旷场行为、自主活动及其协同戊巴比妥钠的催眠作用的实验结果表明，其能抑制小鼠活动的兴奋性，降低对新异环境的探究性，且在较高浓度下与戊巴比妥钠具有明显的协同催眠效果［44］。推测可能与Lig调节Glu／GABA平衡有关［35］，其具体机制尚缺乏进一步研究。

2 对脊髓损伤的保护作用

丹参川芎嗪注射液联合甲基泼尼松龙治疗前路减压、后路固定手术后的颈椎骨折伴脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）患者有确切疗效，其治疗2个月、1年后神经功能评分（包括运动评分、针刺觉评分及触觉评分）较治疗前及术后同期仅用甲基泼尼松龙者均显著升高［45］。在治疗胸腰段骨折引起的急性非横断性脊髓损伤方面，丹参川芎嗪注射液联合甲基泼尼松龙较单独应用甲基泼尼松龙也取得了显著的疗效，能明显改善神经功能［46］。

动物实验显示，对Allen's法建立大鼠脊髓撞击伤模型，腹腔注射Lig后能减轻脊髓组织的空洞体积，减轻大鼠脊髓组织的损伤，增高 BBB评分（Basso，Beattie＆Bresnahan locomotor rating scale，BBB scale），促进大鼠运动功能的恢复［47］。Lig还能提高犬急性SCI脊髓功能评分、降低核磁共振检查损伤区信号强度，减小水肿范围，减少坏死神经元数量和囊腔形成数量，对急性脊髓损伤具有神经保护作用［48］。对脊髓缺血再灌注模型大鼠，Lig和去铁胺联合能显著改善Tarlov评分，抑制脊髓损伤后代谢型谷氨酸受体-1（mGluR-1）mRNA、Glu水平上调，显著降低由脊髓缺血／再灌注损伤诱导的截瘫发生率［49］。研究发现，SCI后中枢性疼痛大鼠脊髓背角小胶质细胞活化程度升高，Lig具有调节小胶质细胞活化、抑制脊髓背角细胞凋亡的作用，可以减轻坐骨神经慢性压迫损伤导致的大鼠外周性神经病理性疼痛［50］。Lig减轻神经病理性疼痛的机制有待于进一步的研究。

Lig治疗SCI机制研究主要集中在细胞凋亡、炎症、神经再生等方面。研究发现，Lig能抑制Caspase-3、Fas相关死亡域蛋白的表达及Caspase-8的活性［51-52］；上调脊髓损伤组织miRNA-21的表达，进而抑制 miRNA-21调亡相关靶基因 Fas配体（Fas ligand，FasL）、人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）和程序性细胞凋亡因子 4（programmed cell death 4，PDCD4）蛋白的表达［47］；上调脊髓损伤组织miRNA-24的表达，下调Bcl-2促细胞凋亡蛋白（Bim）的表达［53］，从而抑制脊髓组织中细胞凋亡。在调节SCI后的炎症反应方面，Lig能抑制大鼠急性继发性损伤后脊髓组织中巨噬细胞移动抑制因子及NF-κB的表达，抑制IL-18的表达及白细胞的浸润，促进NF-κB抑制蛋白及抗炎细胞因子IL-10的表达，减轻急性SCI后的炎症反应［54］。Lig还能抑制 SCI小鼠脊髓组织 TNF-α，IL-1β和 COX-2 mRNA的上调，显著抑制小胶质细胞活化和中性粒细胞浸润，通过调节小胶质细胞活化的作用，保护脊髓或延迟继发性脊髓损伤［55］。损伤区缺乏神经营养类物质的支持被认为是脊髓损伤后神经再生困难的主要原因。Lig促进脊髓表达神经营养素-4（neurotrophin-4，NT-4）及酪氨酸激酶受体、促进神经丝蛋白（neurofilament，NF）及神经营养因子（NGF、BDNF、NT-3）的表达，促使受损的神经元修复［51，56-57］。成体脊髓本身存在一定数量的内源性神经干细胞（endogenous neural stem cells，ENSCs），Lig能够对脊髓损伤后ENSCs增殖分化有促进作用，促进脊髓自我修复［58］。损伤后血管再生作为一种潜在的内源性机制，可促进受损脊髓的血运重建，Lig通过扩张微血管、增加血流灌注和促进血管再生改善大鼠受损节段脊髓的局部微循环，促进脊髓创伤后的修复［59］。

3 讨论

综上所述，Lig对中枢神经系统的药理作用复杂而广泛，临床研究不乏其数，但其中有些报道质量不高，样本量较小，缺乏远期疗效观察和多中心、大样本的试验设计。有关Lig的作用机制研究虽已深入至分子水平，但较为分散，综合反映Lig作用机制及相互关联的实验设计较少。另外，针对Lig代谢快、半衰期短、易排泄、需多次给药才能达到药效浓度的问题，也出现了以Lig为先导物对其进行结构改造和修饰，以期研制和开发出新型高效、低毒的Lig类药物的尝试。若能基于网络药理学的分析和研究方法进行Lig的机制研究和新型药物分子设计，将有助于全面、深入地揭示Lig的药理作用机制，也为发展和形成创新药物提供一种高效率、低成本的方法学参考。

［1］ 杨雪梅.川芎嗪药理作用研究进展［J］.中国生化药物杂志，2010，31（3）：215-217.

［2］ 肖志满，吕红斌，王华秀，等.川芎嗪促进脊髓损伤修复的研究进展［J］.国际病理科学与临床杂志，2009，29（2）：180-184.

［3］ 闫瑞萍，李宝栋，王志勇.不同剂量川芎嗪治疗急性脑梗死疗效观察［J］.中国中医药信息杂志，2008，15（2）：73-74.

［4］ 敖志红.川芎嗪注射液治疗急性脑梗死疗效观察［J］.中国中医急症，2004，13（6）：351-351.

［5］ 孙建华.脑梗死患者脑循环动力学改变和川芎嗪对急性缺血性脑损伤的保护作用［J］.中国中西医结合急救杂志，2005，12（4）：248-250.

［6］ 王辉，张愿芳.大剂量川芎嗪治疗急性脑梗死临床观察［J］.河南大学学报（医学版），2005，24（1）：43-44.

［7］ Ni XJ，Liu SN，Guo XF，et al.Medium-and long-term efficacy of ligustrazine plus conventional medication on ischemic stroke：a systematic review and meta-analysis［J］.JTradit Chin Med，2013，33（6）：715-720.

［8］ 方宝霞，马光银，时晓亚，等.川芎嗪注射液治疗新生儿缺氧缺血性脑病的 Meta分析［J］.中医药导报，2013，19（11）：66-68.

［9］ 田园，李运鹏，韩若东.川芎嗪对大鼠脑缺血再灌注后细胞凋亡及caspase12表达的影响［J］.临床和实验医学杂志，2014，1（1）：16-19.

［10］ 王锁良，申小东，王辉，等.川芎嗪对大鼠脑缺血再灌注损伤后GFAP表达和脑组织水肿的影响［J］.神经解剖学杂志，2009，25（4）：427-431.

［11］ 刘德山，朱爱华，陈克忠.川芎嗪注射液对脑缺血再灌注家兔体感诱发电位的影响［J］.山东大学学报（医学版），2003，41（4）：405-407.

［12］ 楚冰，邵国富，周旭平.川芎嗪对大鼠局灶性脑缺血后额叶、丘脑、小脑病理形态改变的影响［J］.神经疾病与精神卫生，2004，4（4）：250-251.

［13］ Zhang Z，Wei T，Hou J，et al.Iron-induced oxidative damage and apoptosis in cerebellar granule cells：attenuation by tetramethylpyrazine and ferulic acid［J］.Eur J pharmacol，2003，467（1-3）：41-47.

［14］ 朱晓琴，雷水生.川芎嗪对大鼠脑缺血／再灌注凋亡相关蛋白的影响［J］.江汉大学学报（自然科学版），2007，35（3）：77-79.

［15］ 仁增，张跃康，马潞，等.川芎嗪对大鼠重型颅脑损伤后神经细胞凋亡及Bcl-2、Bax表达的影响［J］.中国临床神经外科杂志，2009，14（1）：37-39.

［16］ 张辉，董建锋，赵秋振，等.川芎嗪对脑缺血再灌注皮质神经元生存素表达的影响［J］.中国组织化学与细胞化学杂志，2007，16（6）：682-685.

［17］ 马潞，刘文科，张跃康，等.川芎嗪对重型脑损伤组织BDNF、bFGF表达的影响及对神经元的保护作用［J］.四川大学学报（医学版），2008，39（2）：207-210.

［18］ 任占川，郭俊仙，杨迎春，等.脑缺血再灌注后大脑皮质环氧化酶-2的表达及川芎嗪的干预作用［J］.解剖学杂志，2008，31（6）：831-833.

［19］ Kao TK，Chang CY，Ou YC，et al.Tetramethylpyrazine reduces cellular inflammatory response following permanent focal cerebral ischemia in rats［J］.Exp Neurol，2013，247（9）：188-201.

［20］ 张松峰，雷蕾，方锐，等.防治阿尔茨海默病药食同源类中药配伍规律研究［J］.中国中医药信息杂志，2013，20（11）：22-24.

［21］ 赵琳，魏敏杰，何苗，等.川芎嗪对阿尔采末病模型小鼠学习记忆能力的影响及其机制初探［J］.中国药理学通报，2008，24（8）：1088-1092.

［22］ 张春，王世真，王铁，等.川芎嗪对拟AD小鼠脑胆碱乙酰基转移酶和 NMDA受体的影响［J］.江苏医药，2011，37（4）：390-392.

［23］ 张春，王世真，左萍萍，等.川芎嗪对D-半乳糖损伤模型小鼠学习记忆及胆碱能系统的影响［J］.中国医学科学院学报，2003，25（5）：553-556.

［24］ 刘长安，朱洁，那莎，等.川芎嗪对Aβ25-35诱导体外大鼠海马神经元细胞凋亡的影响［J］.天然产物研究与开发，2013，25（5）：684-688／

［25］ 孙美波，陈秀珍.川芎嗪对血管性痴呆患者认知功能及血浆和脑脊液中精氨酸加压素含量的提高效应［J］.中国临床康复，2005，9（24）：194-196.

［26］ 陈小郧.盐酸多奈哌齐联合川芎嗪治疗轻、中度血管性痴呆认知功能研究［A］.2009年浙江省医学会精神病学分会老年精神障碍学组学术会议论文汇编［C］.北京：中国学术期刊电子出版社，2009.142-145.

［27］ 姚国恩，王景周，陈曼娥.川芎嗪对脑缺血后学习记忆障碍的疗效评价［J］.脑与神经疾病杂志，2003，11（2）：83-85.

［28］ 魏维，蔡晶.帕金森病的中医证型分布及中医药治疗方药文献分析［J］.中医杂志，2013，54（20）：1778-1782.

［29］ 王丹巧，王巍，景富春，等.川芎嗪对左旋多巴处理的PD大鼠纹状体细胞外液DA及其代谢产物、羟自由基水平的影响［J］.中国药学杂志，2007，42（1）：28-32.

［30］ 孙晓芳，王丹巧，吴兆恩，等.帕金森病模型大鼠血液和纹状体细胞外液左旋多巴药动学同步研究［J］.中国药学杂志，2011，46（8）：610-614.

［31］ Lu C， Zhang J， Shi X， et al.Neuroprotective Effects of Tetramethylpyrazine against Dopaminergic Neuron Injury in a Rat Model of Parkinson's Disease Induced by MPTP［J］.Int J Biol Sci，2014，10（4）：350-357.

［32］ 黄涛，张志强，韩富，等.川芎嗪辅助癫痫药物治疗外伤性癫痫28例疗效观察［J］.广州中医药大学学报，2008，25（4）：292-293.

［33］ 朱晓琴，雷水生.川芎嗪对癫痫大鼠脑组织中ATP酶含量的影响［J］.咸宁学院学报（医学版），2007，21（2）：100-102.

［34］ 姚俐，谢炜，梁一超，等.川芎嗪抗小鼠实验性癫痫的研究［J］.数理医药学杂志，2013，26（3）：309-311.

［35］ 朱晓琴.川芎嗪对癫痫的作用及其与神经递质关系的研究［J］.时珍国医国药，2007，18（10）：2391-2392.

［36］ Zhu XQ，Yu XQ，Lei SS.Effect of tetramethylpyrazine on Nissl bodies in cerebral neurons of rats with epilepsy［J］.Chinese Journal of Clinical Rehabilitation，2005，9（29）：232-234.

［37］ 柳朝阳，董淑欣，张涛，等.川芎嗪抗癫痫的免疫学机制［J］.中国老年学杂志，2010，7（30）：1848-1849.

［38］ 喻小红，张临洪，张端莲.川芎嗪对青霉素致痫大鼠神经元内神经细胞黏附分子-140表达的作用［J］.中国医院药学杂志，2010，30（8）：665-668.

［39］ 李丽，郑煜.川芎嗪对大鼠缺氧性呼吸抑制的保护作用［D］.四川：四川大学，2005.

［40］ 李自成，李丽，严亨秀，等.川芎嗪对缺氧所致大鼠呼吸效应和脑干神经元型一氧化氮合酶表达的影响［J］.生理学报，2005，57（2）：147-153.

［41］ 刘心.川芎嗪对中枢神经系统镇静作用研究［J］.青岛医药卫生，2013，45（5）：351-352.

［42］ 李新生，陈永生.川芎嗪治疗紧张型头痛的疗效观察［J］.中国实用神经疾病杂志，2010，13（18）：64-65.

［43］ 刘厚颖，周训容，杜英.西比灵加用磷酸川芎嗪注射液治疗血管神经性头痛的疗效观察［J］.贵州医药，2010，34（5）：452-453.

［44］ 阮琴，何新霞，胡燕月，等.川芎中阿魏酸、川芎嗪对小鼠神经系统的影响［J］.中国医院药学杂志，2007，27（8）：1087-1090.

［45］ 侯建雄，马海燕，李莉.手术配合丹参川芎嗪、甲基泼尼松龙治疗颈椎骨折伴脊髓损伤的临床观察［J］.河北医药，2013，35（14）：2110-2112.

［46］ 黎启福，赵金平，王宏新，等.丹参川芎嗪注射液联合甲基泼尼松龙治疗胸腰段急性脊髓损伤［J］.齐齐哈尔医学院学报，2012，33（4）：450-451.

［47］ 黄江湖.MicroRNA-21在急性脊髓损伤中的作用及川芎嗪的抗凋亡作用机制研究［D］.长沙：中南大学，2013.

［48］ 陈维华.川芎嗪对犬急性脊髓损伤神经保护作用的实验研究［D］.大连：大连医科大学，2004.

［49］ Liang Y，Yang QH，Yu XD，et al.Additive effect of tetramethylpyrazine and eferoxamine in the treatment of spinal cord injury caused by aortic cross-clamping in rats［J］.Spinal Cord，2011，49（2）：302-306.

［50］ Leng YF，Gao XM，Wang SX，et al.Effects of tetramethylpyrazine on neuronal apoptosis in the superficial horn in a ratmodel of neuropathic pain［J］.Am JChin Med，2012，40（6）：1229-1239.

［51］ Shen ZX，LüHB，Li XM，et al.Tetramethylpyrazine accelerated spinal cord repair through regulation of caspase-3 and neurofilament protein expression：an acute spinal cord injury model in rats［J］.Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2008，33（8）：693-699.

［52］ 王圣轩.川芎嗪对大鼠急性脊髓损伤模型中 FADD表达及Caspase-8活性的影响［D］.长沙：中南大学，2009.

［53］ 王冠.川芎嗪对大鼠急性脊髓损伤中miRNA-24和Bim蛋白表达的影响［D］.长沙：中南大学，2013.

［54］ Hu JZ，Huang JH，Xiao ZM，et al.Tetramethylpyrazine accelerates the function recovery of traumatic spinal cord in ratmodel by attenuating inflammation［J］.JNeurol Sci，2013，324（1-2）：94-99.

［55］ Shin JW，Moon JY，Seong JW，et al.Effects of tetramethylpyrazine on microglia activation in spinal cord compression injury ofmice［J］.Am JChin Med，2013，41（6）：1361-1376.

［56］ 杨帆.川芎嗪对大鼠急性脊髓损伤模型神经营养因子NT-4及受体TrkA表达的影响［D］.长沙：中南大学，2009.

［57］ 周赟.川芎嗪对大鼠脊髓急性损伤模型神经营养因子（NGF，BDNF，NT-3）表达的影响［D］.长沙：中南大学，2007.

［58］ 祁文.Ihh／Glil通路对大鼠急性脊髓损伤后内源性神经干细胞增殖分化的调控及川芎嗪干预作用研究［D］.长沙：湖南中医药大学，2013.

［59］ 何志友.川芎嗪对大鼠急性脊髓损伤模型PGC-a和ERR-a表达的影响［D］.长沙：中南大学，2013.

（编校：李璐璐）

Research progress in protective effects and mechanisms of Ligustrazine on cerebra，spinal cord injury

SUN Dan-dan，WANG Dan-qiaoΔ

（Experimental Research Center，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing Key Laboratory of Basic Research on TCM Prevention and Treatment of Major Diseases，Beijing 100700，China）

Ligustrazinewhich has extensive pharmacological effects has been clinically used in the treatmentof cardiovascular and cerebrovascular diseases，respiratory diseases，urinary diseases，cirrhosis，cancer，etc.Research of protective effects of Ligustrazine on spinal cord injury has recently increased year by year.Numerous clinical trials and animal experiments suggest that Ligustrazine can play a role on ischemic cerebrovascular disease，degenerative brain disease，epilepsy，spinal cord injury and so on，whosemainmechanisms include inhibiting of apoptosis and inflammation，enhancing the body's antioxidant level，improving hemorheology，increasing expression of neurofilament protein and neurotrophic factors，and regulating balance of the ion intracellular and extracellular.Through consulting the relevant literature since 2003，this article reviews the protective roles and mechanisms of Ligustrazine on cerebra and spinal cord injury for the past10 years.

Ligustrazine；cerebra injury；spinal cord injury；mechanism

R285.5

A

1005－1678（2014）04－0179－05

1972年学者们从中药川芎中分离、提取到了活性物质-川芎嗪（Ligustrazine，Lig）之后，研究热潮经久不息。早期研究多集中于心、脑血管疾病，取得较好的临床疗效并揭示了相关的药理学机制。随后，Lig被更加广泛地应用到肺心病、慢性肾功能衰竭、肝纤维化、肿瘤、糖尿病肾病等［1］。近年来，不断增多的报道，又证实了Lig对脊髓损伤具有保护作用［2］。Lig的药理作用机制研究也伴随当今科技手段和生命科学理论的进步取得了长足的进展。本文仅就Lig对脑和脊髓损伤的保护作用，对2003年至今的相关文献综述如下：

1 对脑损伤的保护作用

1.1 对缺血性脑血管病的作用 Lig可迅速透过血脑屏障，具有减轻细胞内钙超载、清除氧自由基、增加HSP70合成、扩张血管、抑制血小板聚集、改善微循环等药理作用，广泛应用于缺血性脑血管病的治疗。应用Lig注射液治疗急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）的临床研究表明，Lig能通过降低低密度脂蛋白胆固醇、升高高密度脂蛋白胆固醇，改善患者高脂血症；能明显改善神经功能缺损程度，改善血液流变学指标，对ACI有显著的疗效［3-4］。ACI可引起脑循环动力学异常改变，Lig能显著提高最小血流速度，降低脑血管外周阻力等脑循环动力学参数，改善缺血局部微循环，对ACI导致的脑缺血损伤有保护作用［5］。量效关系研究显示，Lig 240mg静滴治疗ACI较120mg静滴疗效显著，且能缩小梗死灶体积［6］。对有关Lig注射液治疗急性缺血性脑卒中的随机对照实验进行系统分析，结果显示，与常规西药治疗相比，联合应用Lig能显著降低患者1年和3年内脑中风的复发，显著提高1年生存率和有效率［7］。Lig注射液治疗新生儿缺氧缺血性脑病的相关临床试验显示，与常规治疗比较，联合应用Lig对治疗有效率及患儿原始反射、肌张力、意识恢复、惊厥停止时间、新生儿行为神经测定（neonatal behavioral neurological assessment，NBNA）评分的改善均有显著性差异，能提高临床疗效，改善患儿症状［8］。

国家科技部国际科技合作专项（2010DFA31890）；中国中医科学院自主选题研究项目（ZZ2013003）

孙丹丹，女，硕士，研究方向：中药药理，E-mail：sdd900827＠163.com；王丹巧，通信作者，女，博士，研究员，博士生导师，研究方向：中药药理、中西医结合老年医学基础研究，E-mail：dq_wang96＠sohu.com。