丁菊蓉，倪 健

(1.同济大学附属肺科医院急诊科，上海 200433;2.同济大学附属肺科医院肿瘤科，上海 200433)

肺癌是目前世界上死亡率最高的癌症，每年有超过100万人死于肺癌［1］。非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer，NSCLC)约占初诊肺癌的80%～85%，其中约65%患者首发即确诊为晚期，无手术指征［2］。对于晚期 NSCLC 患者，BR.21［3］以及kim等［4］研究显示表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)在二三线治疗中能显著提高患者的无进展生存期(progression-free survival，PFS)，改善生活质量，甚至美国国家癌症网唯一推荐的三线药物即为单药厄洛替尼。但是，厄洛替尼和吉非替尼在二线治疗中的中位PFS为3～4个月，多数患者在接受EGFR-TKI治疗后会出现耐药现象，目前对于晚期 NSCLC患者在接受EGFR-TKI治疗失败后的后续治疗尚无标准方案。本研究收集了120例ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者EGFR-TKI治疗失败的临床资料，对其随后的治疗方案、疾病无进展期及生存时间进行了比较，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集同济大学附属肺科医院2007年1月1日—2012年5月1日，接受二线EGFR-TKI治疗失败后的晚期NSCLC患者临床资料120例，男70例(58.3%)，年龄(57±11)岁，女 50例(41.7%)，年龄(55±10)岁。所有患者符合以下条件:(1)具有明确的细胞或组织病理学分型;(2)EGFR-TKI治疗作为二线或三线治疗方案，且经证实疾病进展即治疗失败;(3)患者EGFR-TKI治疗失败后按美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分≤2分。

1.2 治疗方法

对于EGFR-TKI治疗失败的120例患者，经伦理委员会批准和患者自愿签署知情同意书以及治疗同意书，采取不同的治疗方式:

(1)最佳支持治疗(best supportive care，BSC):根据患者情况，给予患者最佳的营养配伍，进行支持治疗;

(2)化疗组分为单药化疗组和含铂的联合化疗。单药化疗组包括培美曲塞、多西他赛单药化疗。培美曲塞单药化疗:培美曲塞500 mg/m2，静脉滴注15 min，21～28 d为一周期。培美曲塞使用前1周开始口服叶酸0.4 mg/d，直至培美曲塞治疗结束后3周。每3个周期培美曲塞使用前1周肌肉注射维生素B12 1 mg。治疗前1 d开始口服地塞米松4 mg，每日2次，连服3 d。多西他赛单药化疗:多西他赛75 mg/m2，静脉滴注1 h，21～28 d为一周期。治疗前1 d开始口服地塞米松8 mg，每日2次，连服3 d。含铂的联合化疗包括顺铂和卡铂。顺铂:于其他用药的第1天给予顺铂75 mg/m2，每21～28 d重复;卡铂:于其他用药的第1天卡铂剂量为曲线下面积(area under the curve，AUC)=5 mg/(min·mL);每21～28 d重复给药

上面所述的治疗方案，结果各有不同，根据不同结果进行分析。

1.3 疗效评价

对不同的患者采用不同的治疗方法，BSC组每2个月进行影像学评价，或按照有无新发症状或原有症状明显加重进行评价。化疗组接受每2个周期治疗后进行影像学评价，或患者在化疗过程中出现新发症状或原有症状明显加重，则进行影像学复查，重新评价疗效。根据RECIST 1.1标准评价近期疗效［5］，分为 CR，PR，SD 和 PD。以 CR+PR 计算有效率(RR)，以 CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)(%)。

1.4 随访和生存分析

随访采用门诊就诊或电话联系的方式，末次随访时间为2012年12月20日。患者自接受最佳支持治疗或化疗开始至疾病进展的时间为疾病进展期(PFS)。总生存时间(OS)为患者接受最佳支持治疗或化疗开始至死亡或末次随访的时间。

1.5 统计分析

采用SPSS15.0软件进行统计分析，组间生存率比较采用χ2检验。P＜0.05差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 不同治疗组的患者疗效观察

120例患者均可评价疗效。全组患者无CR病例。BSC组28例，其中 PR0例，SD2例，PD26例，DCR为9.33%;单药化疗组38例，其中 PR1例，SD4例，PD33例，DCR为12.67%;联合化疗组 54例，其中 PR1例，SD9例，PD44例，DCR为18%。含铂方案的联合化疗组，疾病控制率较单药化疗组和BSC组高。具体情况如表1。

表1 三组不同治疗情况Tab.1 Comparison of therapeutic effects in three groups［(n)%］

2.2 不同治疗组患者的基本情况

分析显示靶向治疗的失败比率与患者的性别，年龄无关，P＞0.05无统计学差异;与肺癌的组织分型及疾病进展有关，肺腺癌靶向治疗失败的几率比较大，ⅢB～Ⅳ的患者靶向治疗失败的几率及ECOG评分0～2的患者靶向治疗失败的几率比较大，P＜0.05差异具有统计学意义，具体数据，见表2。

表2 不同治疗组患者的情况分析Tab.2 Comparison of demographic data for patients in 3 groups ［(n)%］

2.3 不同治疗组的PFS以及生存时间分

结果显示铂剂联合化疗组的疾病无进展期(PFS)和生存期最高，最佳支持治疗的PFS和生存期最低，培美曲塞和多西他赛单线化疗的PFS和生存期居于二者之间，具体数据，见表3。

表3 不同治疗方法与生存期Tab.3 OS and PFS for patients with different therapy

3 讨 论

近年来，EGFR-TKI治疗突破了传统化疗治疗晚期NSCLC的平台期，多项指南推荐的EGFR-TKI药物可作为二线三线药物治疗晚期NSCLC，对于部分患者EGFR-TKI治疗可做为一线治疗，但是，接受EGFR-TKI治疗的患者最终都会出现耐药现象［6］，其分子机制可能与 Kras，EML-Alk，T790，cMET 等众多基因的突变和扩增等因素有关［7］。而目前尚无指南推荐明确的治疗方案，且无高级别的临床研究证据加以支持。

已有研究表明，既往EGFR-TKI治疗时间长于6个月或PS评分为0～1的患者接受化疗效果以及相关的PFS较其他患者更好。与之相同，本组数据对EGFR-TKI治疗失败的病例的基本资料进行了比较分析，结果显示，性别、年龄、病理类型以及分期对于TKI失败患者后续治疗的疾病控制率，PFS以及生存时间无显著作用，P＞0.05无统计学差异。而既往接受EGFR-TKI治疗时间长于6个月的患者以及ECOG评分为0～1的患者在化疗组和BSC组无论DCR，还是 PFS抑或 OS均有显著差异，P＜0.05，有统计学意义，这一结果与有关研究EGFRTKI治疗失败后化疗可改善患者的预后，与最佳支持治疗相比，OS明显延长(11.2个月比3.8个月，P＜0.01)［8］的结果相符。

有试验表明，对于晚期或转移性NSCLC运用吉西他滨加铂类药物联合西妥昔单抗治疗，中位生存期明显提高［9］。近年来，国内也有多项试验数据表明，曾赟［10］，贺建宇［11］，孙辉［12］，陈墨等［13］多位学者提出各种方案治疗晚期NSCLC患者，均能是其生存期受益。

本研究表明，对于EGFR-TKI治疗失败的患者中，采取化疗，相对最佳支持治疗患者来说，疾病控制率明显更高。而不同化疗组间的比较，结果显示，含铂方案的联合化疗不禁DCR明显高于单药化疗组，且PFS以及OS明显长于单药化疗组，这与既往报道一致［14］的。

总之，化疗，尤其是含铂方案的联合化疗在EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC肺癌患者中，能有效地延长患者生存时间。

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