周 琳，许嘉鸿，宋浩明，刘晓利，蒋金法

(同济大学附属同济医院心内科，上海 200065)

心血管疾病是严重危害人类健康的疾病之一。近年来，在世界范围内其发病率和死亡率一直居高不下。而调脂治疗是冠心病一级预防的关键［1-2］，已知阿托伐他汀对高脂血症患者有较好的疗效，瑞舒伐他汀是新近研发的一种他汀类药物，其调脂作用强于现有的其他他汀［3］，本中心参加了对高胆固醇血症患者比较评价瑞舒伐他汀5 mg及10 mg与阿托伐他汀10 mg的有效性和安全性的随机、双盲双模拟、平行对照的前瞻性研究，现将结果介绍如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以同济大学附属同济医院2006年4月至10月门诊65例原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症的男女患者为研究对象，患者签署知情同意书后入选。

1.2 入选标准

在筛选期内采取膳食处理(低脂肪、低胆固醇膳食)下，非同日两次血清符合以下(1)或(2)或(3)任意一条者:(1)低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)测定值均＞3.64 mmol/L(140 mg/dl);(2)总胆固醇(TC)测定值均 ＞5.72 mmol/L(220 mg/dl)，且低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)测定值均＞2.59 mmol/L(100 mg/dl);(3)总胆固醇(TC)测定值均＞5.72 mmol/L(220 mg/dl)，且高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)测定值均＜1.04 mmol/L(40 mg/dl);受试者年龄18～70岁。

1.3 排除标准

(1)筛选期4周内服用过调血脂药或任何对血管有影响的药物;(2)体型瘦小者(体质量指数BMI＜19 kg/m2);(3)3个月内新发生过急性冠脉综合征或脑卒中的患者;(4)血压控制不良(SBP≥180 mmHg和/或DBP≥110 mmHg)和影响血流动力学的心律失常患者;(5)心功能不全Ⅲ级以上(NYHA)、肝功能不全(ALT或AST超过正常上限的2倍)、肾功能不全者(血肌酐高于正常值的上限);(6)继发性和家族性高胆固醇血症患者;(7)具有肌肉疾病者或肌酸激酶(CK)高于正常上限的2倍者;(8)甲状腺功能低下;(9)Ⅰ型胰岛素依赖型糖尿病或病情不稳定的Ⅱ型糖尿病患者(有低血糖发作或空腹血糖≥10 mmol/L);(10)合用华法令、环孢素、维拉帕米和胺碘酮等药物者;(11)妊娠期、准备妊娠、3个月内有雌激素使用史或哺乳期妇女;(12)有精神病病史者;(13)对本类药物及辅料过敏者或过敏体质患者;(14)严重烟酒嗜好者;(15)低蛋白血症者;(16)三酰甘油(TG)＞4.52 mmol/L者;(17)心血管临床试验医生认为不适宜者;(18)3个月内参加过其他临床试验者。

1.4 分组

随机入组，分为瑞舒伐他汀(苏州东瑞制药有限公司研制，每片5 mg，批号050501;每片10 mg，批号050502)5 mg(A组)、10 mg(B组)与阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司产品，55837016)10 mg(C组)3组，每晚20:00～21:00服药1次，持续8周，4周末、8周末复查空腹血清指标。

1.5 疗效判定标准

疗效评价指标为血脂指标变化率(下降率或升高率)。治疗后主要疗效指标:低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的下降率。次要疗效指标:血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)下降率。

血清浓度的变化率(%)=［(治疗后血浓度－基线浓度)×100%］/基线浓度。

基线浓度=(－4周测量值+0周测量值)/2

1.6 统计方法

本试验采用重复测量方差分析，数据以均数士标准差以及百分数表示，应用spss14.0软件分析。P＜0.05差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床特征

本次试验共入组65例，其中5例在随机治疗期间退出。治疗前三组间两两比较，年龄、性别、吸烟史、饮酒史、冠心病家族史、高血压、糖尿病等均具可比性(P ＞0.05，表 1)。

表1 三组临床特征Tab.1 Clinical information of patients in 3 groups

2.2 血脂变化比较

瑞舒伐他汀5 mg、10 mg和阿托伐他汀10 mg 3组间的基线血脂无显著差别。3组的TC、LDL-C治疗8周后均有非常显著降低，3组的LDL-C在治疗后8 周下降率分别为47.1%、48.5%、33.7%。瑞舒伐他汀5 mg和10 mg组 TC，LDL-C下降幅度显著优于阿托伐他汀组(P＜0.01)。瑞舒伐他汀对 TG(－18.67%;－22.727%)以及 HDL-C(－ 1.61%;1.29%)的影响与阿托伐他汀组 TG(－30.16%)和HDL-C(－0.98%)差别无统计学意义。治疗前后丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酸激酶(CK)未见明显异常(P ＞0.05，表2)。

表2 三组血脂的变化Tab.2 The changes of blood lipids after treatment in 3 groups (±s，mg/dl)

表2 三组血脂的变化Tab.2 The changes of blood lipids after treatment in 3 groups (±s，mg/dl)

△A组与C组相比，P＜0.01;#B组与C组相比，P＜0.01

生化指标A组 B组 C组基线 8周 下降率 基线 8周 下降率 基线 8周 下降率TC 6.62±0.81 4.34±1.39 －34.8 6.77±0.79 4.19±1.80 －36.46 6.53±0.98 4.95±1.90△# －25.14 HDL-C 1.38±0.24 1.34±0.45 －1.61 1.46±0.25 1.48±0.65 1.29 1.3±0.36 1.29±0.55 －0.98 LDL-C 4.56±0.77 2.43±0.90 －47.01 4.64±0.73 2.29±1.04 －48.52 4.46±0.92 3.02±1.33△# －33.4 TG 2.12±0.61 1.62±0.70 －18.67 1.91±0.75 1.45±0.83 －22.72 2.32±0.75 1.60±0.82 －30.16 ALT 23.8±19.7 25.9±20.3 — 22.1±15.5 20.5±9.1 — 34.1±22.6 24.6±18.7 —AST 20.0±9，5 21.0±8.8 — 19.1±8.01 19.9±5.9 — 24.8±10.7 21.6±9.2 —CK 96±29.9 116±90.1 — 107±62.0 107±50.3 — 977±38.0 105±46.3—

2.3 安全性

所有人选的观察对象均未发生严重不良事件。

3 讨 论

瑞舒伐他汀(Rosuvastatin Calcium)是一种新的调脂药物，为具有高度选择性的HMG-CoA还原酶抑制剂。国外以及亚洲进行的多中心的注册研究表明，与同类调血脂药物相比，瑞舒伐他汀在降低LDL-C、升高HDL-C的作用优于已上市的其他各他汀类药物［4］，是目前“他汀”类治疗高血脂症药物中临床评价较高的品种之一，且不良反应轻微且短暂。STELLAR研究［5］是一项多中心、随机开放、平行研究，比较了各剂量瑞舒伐他汀与阿伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀降低LDL胆固醇水平的疗效。结果服药6周后，瑞舒伐他汀10 mg强效降低46%的LDL-C，疗效显著优于同等剂量或更高剂量的其他他汀类药物。DISCOVERY ASIA研究［6］是首个在亚洲人群中进行的随机、多中心、开放性的大规模他汀类研究。治疗12周，瑞舒伐他汀组10 mg LDL-C降低47.5%，而与之相比，阿托伐他汀10 mg组的LDL-C仅降低了40.2%，两组间存在显著的统计学差异(P＜0.000 1)。对于亚洲人群而言，瑞舒伐他汀10 mg仍可强效降低 LDL-C，其降幅已超出了46%。

本研究发现:瑞舒伐他汀可以显著降低TC、LDL-C水平，5 mg及10 mg组LDL-C下降幅度分别为47.1%、48.5%，降幅亦超出了46%。瑞舒伐他汀10 mg组LDL-C下降率较5 mg组略高，且均优于阿托伐他汀组(P＜0.01)，差异有统计学意义。但是，2种药物对HDL-C以及TG的疗效组间无显著性差异。

在安全性上，本试验临床服用瑞舒伐他汀5 mg及10 mg发生不良反应现象较少，没有观察到瑞舒伐他汀对肝功能的影响，无明显转氨酶、肌酸激酶、血肌酐升高现象;与阿托伐他汀10 mg比较总的不良反应发生率无显著性差异，国际多项临床试验［7-8］证实了瑞舒伐他汀无其他他汀类药物常有的肝毒性，横纹肌溶解现象也极少发生，其余副反应表现也类似，肾功能不全的患者无需减少本药服药剂量。国产瑞舒伐他汀的疗效确切，不良反应少见，是值得临床推广的调脂药。

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