江 宁, 陈书艳， 宋 琦， 张莉莉, 史海健

(南京工业大学 化学化工学院,江苏 南京 210009)

角鲨多胺【3β-N-1-{N(3-[4-氨基丁基]-1,3-二氨基丙烷)}-7α,24(R)-二羟基-5α-胆甾烷-24-硫酸氢酯, Ⅰ】是Zasloff于1993年从星鲨内脏中分离得到的，是第一个从哺乳动物体内分离出的海洋天然抗菌甾体化合物[1]。

Ⅰ具有广谱的抗细菌(革兰氏阴性、阳性)、抗真菌作用[2]，随着研究的深入，发现Ⅰ不仅能抑制淋病病毒、单纯疱疹病毒以及HIV等[3]，还能治疗视网膜病变等引起的眼部疾病[4]。最为重要的是，Ⅰ能作为血管生成抑制剂，选择性抑制肿瘤诱导的新血管及新毛细血管的形成，而对正常细胞无影响[5]，这种特殊的抗癌机制，使其具有重要的医药生物学研究和应用价值。

研究表明，在Ⅰ分子中，24-位硫酸氢酯的构型对活性影响很大，(R)构型的24-位硫酸氢酯具有很强的抗菌、抗病毒、抗肿瘤活性；而(S)构型的24-位硫酸氢酯活性不高。因此，不对称合成24(R)-硫酸氢酯具有重要意义。在已经报道的Ⅰ的合成方法中，24-位硫酸氢酯的构建多采用24-位酮羰基的不对称还原、Sharpless不对称双羟化和二异丙基锌与24-醛基的不对称加成三种方法[6～8]，但实验步骤较为繁琐，试剂昂贵。目前还没有用格氏试剂来构建24(R)-硫酸氢酯的报道。

Scheme1

本文着重研究了格氏试剂对24-醛基进行不对称加成构建24(R)-硫酸氢酯。利用钝化的格氏试剂，在手性配体存在下，对醛进行不对称加成，在温和的反应条件下顺利地构建了24(R)-位硫酸氢酯。以3β-乙酰氧基-7α-甲氧基亚甲氧基-5α-胆烷酸甲酯(1)为原料，经二异丁基氢化铝(DIBAL)直接还原得3β-羟基-7α-甲氧基亚甲氧基-24-醛基-5α-胆甾烷(2)；2依次经二氢吡喃保护、格氏试剂对24-位醛基的不对称加成，合成了Ⅰ的重要中间体——3β-四氢吡喃氧基-7α-甲氧基亚甲氧基-24(R)-羟基-5α-胆甾烷(4， Scheme 1)，其结构经1H NMR,13C NMR, IR和MS确证。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X-4型显微熔点仪(温度未校正)；Bruker MD 300 MHz型和500 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Nicolet AVATAR360型红外光谱仪(KBr压片)；双聚焦VGZABMS型质谱仪(70 eV)； Perkin Elmer 241C型元素分析仪。

1[9]按文献方法合成；其余所用试剂均为分析纯。

1．2 合成

(1) 2的合成

(2) 5α,3β-四氢吡喃氧基-7α-甲氧基亚甲氧基-24-醛基胆甾烷(3)的合成

(3) 5α-3β-四氢吡喃氧基-7α-甲氧基亚甲氧基-24(R)-羟基胆甾烷(4)的合成

在反应瓶中加入(S)-联萘酚[(S)-BINOL]43 mg(0.15 mmol)，抽真空充氮气，加入甲基叔丁基醚(TBME)4 mL，搅拌使其溶解;滴加钛酸四异丙酯0.8 g(2.8 mmol)，滴毕，于室温反应1 h(反应液颜色由橘红变为淡黄)得反应液A。

2 结果与讨论

2．1 2的合成

实验中我们采用三种方法合成2(Scheme 2)。方法二用氯铬酸吡啶嗡盐(PCC)选择性氧

Scheme2

化伯醇为醛而保留仲醇，收率不高(16.8%)。方法三用邻碘酰苯甲酸(IBX)为氧化剂，收率不高(16.4%)。而且以PCC氧化和IBX氧化法合成2，产物是2和6的混合物，无法分离，只能先将其保护成醋酸酯，再通过柱层析分离得2和6。

DIBAL还原法合成2，以甲苯作为溶剂反应效果优于THF， 2 收率80.7%，时间继续延长变化不大; 当1 与DIBAL的摩尔比为1 ∶2.2时，2 收率最高(84.4%)。

以吡啶对甲苯磺酸盐(PPTS)为酸催化剂顺利合成了二氢吡喃保护产物3，收率达67.6%。 以格式试剂异丙基溴化镁对3的醛基进行加成，构建24-位异丙基结构。选用不对称二齿配体：氨基醇类配体(-)-(N,N)-二丁基氨基-1-苯基-1-丙醇和二醇类配体(S)-联萘酚，在非钝化格氏试剂条件下对醛进行不对称加成。以TBME为溶剂，3与i-PrMgBr在(S)-BINOL， Ti(i-PrO)4和BDMAEE存在下，于-5 ℃～0 ℃反应，收率49.8%，d/e%值达95%。

2．2 表征

2的1H NMR分析表明，9.76处的单峰是24-醛基氢；4.68和4.61处的四重峰是7-MOM中亚甲基的2个氢； 3.60～3.66的多重峰是3α-H和7β-H； 3.37处的单峰是7-MOM中甲基的3个氢；2.35和2.43处的两组多重峰是23-位亚甲基的2个氢；0.92处的双重峰是21-位角甲基中的3个氢；0.81和0.64处的单峰分别归属为19-和18-两个角甲基中的氢；其余质子峰都与2 的结构相符合。2 的IR谱图分析表明，3 426 cm-1处为-OH的伸缩振动；2 933 cm-1和2 866 cm-1处为饱和烷基的伸缩振动；2 712 cm-1处为醛基C-H的伸缩振动；1 738 cm-1和1 725 cm-1为醛基C=O的伸缩振动。

3 的1H NMR分析表明，9.76处的单峰是24-醛基氢；4.70处的宽单峰是3-THP保护基中次甲基的1个氢；4.68和4.60处的四重峰是7-MOM中亚甲基的2个氢；3.92处多重峰是3α-H的峰；3.46～3.65的多重峰的3个氢是7β-H和THP中与氧相邻的亚甲基的氢；3.37处的单峰是7-MOM中甲基的3个氢；2.33和2.41处的多重峰是23-亚甲基的2个氢；0.91处的双峰是21-位角甲基中的3个氢；0.81和0.64处的单峰分别归属为19-和18-位两个角甲基中的氢；其余质子峰都与3的结构相符合。

4 的1H NMR谱图分析表明，4.58～4.70处的峰是3-位THP保护基中次甲基的1个氢和7-位MOM中亚甲基的2个氢；3.92处的多重峰归属为3α-H；3.59处的多重峰是THP中与氧相邻的亚甲基的2个氢；3.50处的宽峰为7β-H；3.36处的单峰是7-位MOM中甲基的3个氢；3.30处为连接24(R)-OH的碳上的氢；0.91处的双峰是21-位角甲基中的3个氢；0.81和0.64处的单峰分别归属为19-和18-位两个角甲基中的氢；其余质子峰都与4 的结构相符合。4 的13C NMR和MS均表征了结构。4 的IR谱图分析表明，3 455 cm-1为-OH的伸缩振动峰；2 936 cm-1和2 866 cm-1处为饱和烷基的伸缩振动；1 040 cm-1和1 024 cm-1处分别出现MOM和THP中C-O的伸缩振动。

3 结论

选用DIBAL还原法由1一步合成了2，收率提高至84.4%。利用二氢吡喃保护3β-OH，成功合成了3,以PPTS为催化剂，收率达67.6%。通过将格氏试剂钝化的方法，使格氏试剂活性降低，解决了BINOL-Ti体系反应重复性差的问题，并配以手性催化剂，成功构筑了24(R)-OH-4。该新路线对构建24-位正确的手性结构及为全合成角鲨多胺提供了很好的思路和有效的途径。

[1] Moore K S, Wehrli S, Zasloff M,etal. Squalamine-anaminosterol antibiotic from the Shark[J].Proc Natl Acad Sci USA,1993,90:1354-1358.

[2] Hinde A, Ramster B. A New Road for Weed Killer[J].Drug Discovery Today,2000,5(11):489-491.

[3] Williams T J, Pinto A, Bedi G. In 4th international conference in chemical synthesis of antibiotic and related microbial products[C]. Nashville,Indiana,1994.

[4] Genaidy M, Kazi A A, Peyman G A. Effect of Squalamine on iris neovascularization in monkeys[J].The Journal of Retinal and Vitreous Diseases,2002,22(6):772-778.

[5] Sills A K, Williams J I, Tyler B M,etal. Squalamine inhibits angiogenesis and solid tumor growthinvivo

and perturbs embryonic vasculature[J].Cancer Research,1998,58(13):2784-2792.

[6] Jones S R, Selinsky B S, Kinney W A,etal. Synthesis of Squalamine utilizing a readily accessible Spermidine equivalent[J].J Org Chem,1998,63(11): 3786-3789.

[7] Zhou X D, Cai F, Zhou W S. A stereoselective synthesis of Squalamine[J].Tetrahedron,2002,58(52):10293-10299.

[8] Zhang D H, Zhou X D, Zhou W S,etal. A concise and stereoselective synthesis of Squalamine[J].Organic Letters,2003,5(18):3257-3259.

[9] 沈季铭,周向东,周维善. 从猪去氧胆酸甲酯表观合成角鲨多胺[J].化学学报,2006,64(14):1513-1516.