何红华

NT-proBNP监测蒽环类药物化疗对血液系统恶性肿瘤患者心功能的影响

何红华

目的 用N末端B型钠尿肽前体(N-terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide, NT-proBNP)监测蒽环类药物化疗对血液系统恶性肿瘤患者心脏功能的影响。方法 血液系统恶性肿瘤患者30个治疗周期, 化疗前血NT-proBNP浓度<300 pg/ml者16周期为A组, 化疗前血NT-proBNP浓度≥300 pg/ml者14周期为B组。分别监测两组停蒽环类药物第7天、28天血浆NT-proBNP浓度值, 比较各时间点各组数值的区别。结果 两组患者3个不同时间点(化疗前、停蒽环类药物第7天以及28天)NT-proBNP组间比较, P均<0.01。B组3个不同时间点心功能≥Ⅱ级的比例明显高于A组。结论 蒽环类药物化疗对血液系统恶性肿瘤患者早期心脏功能变化有影响, 但恢复快；化疗前血NT-proBNP浓度≥300 pg/ml者提防出现严重心衰。

蒽环类；N末端B型钠尿肽前体；血液系统恶性肿瘤；化疗；心功能

蒽环类药物的使用使血液系统恶性肿瘤以及其他实体瘤患者广泛获益, 然而心肌毒性成其使用的主要限制因素。蒽环类药物所致的心肌组织损伤临床上一旦出现明显心脏病变, 则预后较差, 因此, 应用蒽环类化疗药物过程中有效地监测患者的心脏功能, 及早防治其心脏损害, 具有重要的临床意义。有研究[1-3]显示, NT-proBNP是化疗药物心肌损伤的早期检测指标, 且已经被大量实验证明在慢性心力衰竭患者外周血清NT-PROBNP浓度与其心衰严重程度呈正相关［4］。因此本研究采用检测化疗过程中不同时间点NT-proBNP血浆浓度来检测蒽环类药物化疗对血液系统恶性肿瘤患者心脏功能的影响, 对临床血液系统恶性肿瘤患者的化疗过程中避免发生心功能不全有指导意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集本院2012年3月-2013年4月收治的血液系统恶性肿瘤患者30个化疗周期资料, 同一患者不同化疗周期可重复入组。所选病例均为急性白血病患者, 21个周期为男性, 9个周期为女性, 入组患者年龄12～58岁, 平均年龄36岁。所有病例入选之前未接受心脏周边放射干预,无心脏累及。化疗前均接受常规肝肾功能、心肌酶学、心电图等检查, 排除重要脏器功能障碍及重度感染等化疗禁忌。化疗前血NT-proBNP浓度<300 pg/ml者16个周期为A组,化疗前血NT-proBNP浓度≥300 pg/ml者14个周期为B组。

1.2 参考美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能不全分级标准 心功能I级:活动量不受限, 日常活动不出现心悸、呼吸困难、乏力、心绞痛等症状。II级：体力活动轻度受限,休息时无症状, 一般日常活动即可出现心悸、呼吸困难、乏力、心绞痛等症状, 休息后很快缓解。III级：体力活动明显受到受限, 休息时无症状, 轻于日常的活动即可出现明显的心悸、呼吸困难、乏力、心绞痛等, 休息较长时间后症状可缓解。IV级：不能从事任何体力活动, 休息时即可出现心悸、呼吸困难、乏力、心绞痛等症状, 稍活动后症状明显加重。

1.3 化疗方案 入组急性白血病患者分别采取其下二种之一蒽环类药物化疗：柔红霉素 40～50 mg/(m2·d)静脉滴注,或吡柔比星40～50 mg/( m2·d), 时间均为第1～3天。

1.4 检测方法 NT-proBNP检测：采用Roche公司生产的COBAS e601免疫分析系统进行检测, 试剂由Roche公司提供,严格按仪器操作规程进行操作, 采用微粒酶联免疫分析测定血浆NT-proBNP浓度。

1.5 统计学方法 数据采用SPSS17.0软件进行统计学分析,计量资料用均数±标准差( x-±s)表示；组间比较, 采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 化疗过程中两组患者血浆NT-proBNP水平变化 两组患者3个不同时间点(化疗前、停蒽环类药物第7天以及28天)NT-proBNP组间比较, P均<0.01。详见表1。

2.2 两组患者化疗不同时间点心功能分级比较 B组患者在化疗过程心功能受损程度较A组患者严重。A组停蒽环类药物第7天、28天均无治疗周期出现心功能Ⅲ级情况。而B组停蒽环类药物第7天、28天分别出现5周期及2周期心功能Ⅲ级改变。两组均未出现心功能Ⅳ级的周期。详见表2。

表1 两组患者化疗不同时间点血浆BNP浓度比较 (x-±s)

表2 两组患者化疗不同时间点心功能分级周期数比较

3 讨论

蒽环类药物是一种对造血系统肿瘤和实体肿瘤具有高效作用的抗癌药物, 它的发展和使用, 是肿瘤化疗发展史上的一个重要里程碑, 是临床上最常用、有效和广谱的抗肿瘤药物, 然而其导致的严重的心脏毒性往往限制其应用。由于心脏毒性呈进展性与不可逆性, 且第1次使用就可能对心脏造成损伤［5］, 因此早期监测和提前预防蒽环类药物心脏毒性显得尤为重要。运用敏感的、特异的无创性技术来监测心肌早期细微的异常有助于判断哪些患者应用蒽环类药物后更易发生迟发性心脏损害, 对于临床早发现、早停药、早处理有重要意义。然近来由于NT-proBNP检测的方便易施, 且对患者心衰诊断的良好相关性[6-8], 是目前心力衰竭诊断、治疗及判断预后的重要指标, 亦广泛应用于临床。

BNP是一个由32个氨基酸残基构成的多肽类神经激素。心肌细胞分泌N—末端B型钠脲肽前体, 并通过膜结合丝氨酸蛋白酶被裂解为具有生物活性的BNP及76种含无活性氨基末端片段的氨基酸。BNP通过二硫键形成的环形结构与相应的受体结合, 在水钠平衡中发挥重要作用, 从而保护心血管系统免受容量负荷的影响, 并能拮抗交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统, BNP已经作为优良的生物标记而应用于临床。许多触发因素, 诸如心室壁的牵拉, 系统血压的紊乱及细胞外容量和钠平衡的增加以致左心肌［9］细胞分泌钠尿肽前体。心房和心室肌细胞内含有大量的钠脲肽分泌颗粒, 心房和心室的扩张可刺激钠脲肽的合成与释放。血浆中的钠脲肽含量与充血性心力衰竭的严重程度呈正相关, 与心脏指数和左室射血分数呈负相关, 因此, 可利用血浆中钠脲肽的水平检测蒽环类药物化疗后, 患者早期心脏受损的程度, 评估治疗的效果和预后情况。有报道BNP水平不仅是蒽环类药物心脏毒性的相关因素, 且如果BNP高于300 pg /ml, 则心衰发生率增加［10］。

本研究通过检测NT-proBNP血浆浓度, 来监测蒽环类药物对血液系统恶性肿瘤患者心脏功能的影响。一般认为外周血中NT-proBNP浓度数值越高, 诊断心力衰竭可能性也越大。BNP＜300pg/ml时可以排除心力衰竭。本研究提示蒽环类药物化疗对患者心脏功能有明显影响。A组筛选受试者心脏功能正常, B组筛选受试者化疗前心脏功能有受损的情况。提示蒽环类药物导致心功能受损可能与患者既往心功能起始状况有关。外周血NT-proBNP水平能反映血液系统恶性肿瘤患者化疗过程中心功能损害的情况, 且与心功能损害成正比。化疗前BNP水平≥300 pg/ml的患者停蒽环类药物第7天以及第28天血BNP水平明显高于化疗前NT-proBNP水平<300 pg/ml患者, 差异有显著统计学意义(P<0.01)。A组化疗前、停蒽环类药物第7天以及第28天心功能≥Ⅱ级患者比例分别为0%(0/26)、34.6%(9/26)、0%(0/26)；B组化疗前、停蒽环类药物第7天以及第28天心功能≥Ⅱ级患者比例分别为 35.7%(5/14)、92.9%(13/14)、57.1%(8/14)。提示化疗前血NT-proBNP浓度<300 pg/ml者, 化疗所导致的心功能受损较轻, 且停药后恢复快。反之, 化疗前血NT-proBNP浓度≥300 pg/ml者须加强营养保护心肌的治疗、密切监测心功能的改变, 提防出现严重心衰。

总之, 血液系统恶性肿瘤患者接受蒽环类药物化疗, 对于蒽环类药物引起的心脏损伤, 最重要的是防患于未然, 积极地探讨易患因素, 加强心肌的保护, 在治疗的同时注意心脏功能的监测。为确保提高化疗疗效, 最大限度降低心肌毒性, 临床医生采用NT-proBNP血浆浓度检测, 有助于提早发现亚临床的心脏毒性。

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524001 湛江, 广东医学院附属医院血液内科