王玥莹 刘彤

近年来,抗肿瘤药物取得重大进展,使许多恶性肿瘤患者的死亡率下降、生存期延长。 但与此同时,越来越多研究提示,肿瘤患者或肿瘤幸存者可能因为肿瘤本身或抗肿瘤治疗而罹患心血管疾病。事实上,在肿瘤心脏病学领域,抗肿瘤药物相关心力衰竭一直是大家关注的焦点,而其他心脏毒性表现,尤其是心律失常受关注较少[1]。 抗肿瘤药物相关心律失常可以在患者没有潜在心功能障碍的情况下突然发生甚至致命。 抗肿瘤药物导致心律失常的确切发病率尚不清楚,多数临床试验低估了真实世界中心脏毒性的发生情况,34%的抗肿瘤药物临床试验都排除了心血管疾病患者,而这类人群更易发生心律失常[2-3]。

蒽环类药物是广泛使用的抗肿瘤药物,常用的包括阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星和米托蒽醌等,其中阿霉素最为常见。 数项研究表明,即使短暂应用蒽环类药物,虽然没有明显的恶性心律失常临床及心电图表现,但心室复极指标(如QT、QTc、JT、JTc)也可能显著延长,这或许是恶性心律失常的早期标志[4-6]。 本文结合近年来的文献报道,对蒽环类药物诱发心律失常的类型、流行病学、发生机制以及治疗与管理进行分析汇总,以期为使用蒽环类药物的肿瘤患者的心脏评估提供帮助,预防不良心血管事件的发生。

1 蒽环类药物相关室上性心律失常

化疗诱发心律失常(chemotherapy treatmentinduced arrhythmia,CTIA)一词2009 年首次出现[7],目前发现的心律失常主要是蒽环类药物诱发的房颤[8]。 蒽环类药物是治疗包括乳腺癌、肉瘤、白血病和淋巴瘤在内的多种恶性肿瘤的基础化疗药物。虽然左心室功能障碍和心肌病是蒽环类药物导致的最常见的心脏毒性表现,但在没有潜在左心室功能障碍和心肌病的情况下,也可能诱发心律失常[9]。 蒽环类药物的使用是心律失常发生风险增加的独立危险因素,使用蒽环类药物患者心律失常的5 年累积发病率为4.2%,10 年累积发病率为6.8%,显著高于未使用蒽环类药物人群(5 年累积发病率为2.5%,10 年累积发病率为5.5%)[10]。

房颤是最常见的蒽环类药物相关心律失常之一。 即使是在标准治疗剂量下,蒽环类药物也可能诱发急性房颤(阵发性房颤更多见,通常在给药期间或给药后数小时内发生)和延迟房颤(持续性房颤更多见, 通常在给药后数月或数年后发生)[7,9,11-12]。 根据非随机临床试验和小规模临床研究报道,使用蒽环类药物的患者房颤发病率为7.7% ~10.3%[7,11-13],其中持续性房颤更常见,约占80%,从开始使用蒽环类药物到首次发现房颤一般间隔8 ~36 个月[9]。 一项小样本研究显示,使用蒽环类药物后,41%的患者出现房性早搏,10%出现房颤[12]。 AMIOKA 等[9]的研究入选249 例无心肌病且接受蒽环类药物治疗的淋巴瘤患者,其中15 例(6%)在化疗后出现新发房颤(平均随访34 个月),11 例在确诊房颤后出现心力衰竭。 由此可见,蒽环类药物与房颤的发生有着密切联系。

若将研究聚焦于已经出现蒽环类药物相关心肌病的患者,则房性心律失常的发生率更高。MAZUR等[14]开展了一项回顾性队列研究,以出现蒽环类药物诱发心肌病的成年癌症幸存者为研究对象;在这类患者中房颤发生率为56.6%,是仅次于非持续性室速的第二大常见的心律失常。 另一项回顾性队列研究则纳入化疗诱发心肌病的患者,其中近80%的患者接受蒽环类药物治疗,在这些患者中有44%出现房性心律失常[15]。 使用蒽环类药物的患者出现房颤,可能预示着心脏器质性疾病的发生或进展。

此外,使用蒽环类药物的患者出现房颤,也可能是临床预后不良的标志。 无论蒽环类药物的累积剂量如何,使用该类药物后出现房颤是急性心力衰竭(HR= 12.78,95%CI3.36 ~ 52.96,P<0.001)、全因死亡(HR= 4.77,95%CI2.03 ~10.28,P< 0.001) 发生风险增加的独立危险因素[9]。 由此可见,蒽环类药物不仅与房颤的发生关系密切,而且房颤通常先于蒽环类药物相关心力衰竭或心肌病发生,这可能影响肿瘤患者的预后。

2 蒽环类药物相关QTc 延长与室性心律失常

2.1 蒽环类药物相关QTc 延长

2016 年欧洲心脏病学会发布的《癌症治疗与心血管毒性的立场声明》指出,阿霉素可使QTc 平均延长14 ms[16]。 接受标准剂量蒽环类药物化疗[累积剂量(464.3 ±117.5) mg/m2]的26 例急性白血病患者中,11.5% 的患者出现QTc 延长[17]。KITAGAWA等[18]研究表明,接受表柔比星、环磷酰胺和5-氟尿嘧啶化疗方案的乳腺肿瘤患者化疗后QTc 显著延长,化疗第1—4 周期QTc 分别延长13、11、18、14 ms。 VERONESE 等[19]使用标准12 导联心电图对使用阿霉素、环磷酰胺、紫杉醇化疗方案的23例乳腺癌患者进行随访,发现与化疗前基线水平相比,化疗后QTc 显著延长[(439.7 ±33.2) msvs.(472.5 ±36.3) ms,P=0.001]。 多项研究证实,蒽环类药物可导致QTc 延长[20-21]。 这些研究结果都反映了蒽环类药物对心脏电生理的不利影响。 虽然蒽环类药物诱导QTc 延长的机制尚不明确,但其对心律失常的发生以及QTc 的影响似乎并不具有剂量依赖性,这还需要进一步的研究加以验证[22]。

2.2 蒽环类药物相关室性早搏

蒽环类药物也可能在无左心室功能障碍的情况下诱发室性心律失常(与QTc 延长相关或无关),而且通常表现为急性发作,甚至无临床症状[23]。STEINBERG 等[24]对不同肿瘤患者使用阿霉素后33 d内进行动态心电图监测,发现阿霉素给药后第一个小时心律失常并不多见,发生率约3%,但给药后1 ~24 h,心律失常发生率陡升至24%,最常见的心律失常是室性早搏。 KILICKAP 等[12]研究表明,使用蒽环类药物第一周期后及化疗结束时,分别有65.5%和62.1%的患者出现不同类型的心律失常,其中31%的患者出现室性早搏,6%的患者出现非持续性室速;除此之外,还观察到较为罕见的二度房室阻滞以及需要安装起搏器的完全性房室阻滞。室性早搏可能是使用蒽环类药物后最常见的心律失常,但关于其是否有特殊的临床意义或是否对预后造成影响,还需要进一步探讨。

2.3 蒽环类药物相关室速

除了室性早搏外,蒽环类药物还可能导致恶性心律失常,虽然罕见,但可能致命。 根据相关病例报道,蒽环类药物的使用与心肌缺血和室性心律失常有关,多见于高龄和(或)存在心脏并发症的患者[4,25]。 也有学者报道,使用蒽环类药物的患者在没有明显心脏并发症的情况下,可出现致命性室性心律失常[26-27],这类室性心律失常可能是由心肌炎导致的[28]。 研究发现,即使是在蒽环类药物治疗结束后很长时间,患者也可能发生尖端扭转型室速(torsade de pointes,TdP)[4,29]。 由此可见,蒽环类药物可能是一个被低估的TdP 风险因素,也提示临床对有蒽环类药物使用史的患者,应进行规范化长期随访。

3 蒽环类药物诱发心律失常的机制

蒽环类药物诱发心律失常的机制尚未完全阐明,学者们提出了一些假说,包括蒽环类药物对心脏离子通道的直接和间接影响、活性氧(reactive oxygen species,ROS)的积累以及促炎途径的激活。这些都可能导致急慢性心脏毒性。

3.1 蒽环类药物诱发室上性心律失常的机制

最新研究显示,阿霉素诱发房颤与其导致的心房结构重构(心肌细胞死亡、萎缩和空泡化)和心房电重构(连接蛋白43 的减少和再分布)有关,而地塞米松或抗氧化剂可通过抑制ROS 的产生或减少ROS 的积累来有效阻止这一过程[30]。 其实,蒽环类药物可通过多种机制影响ROS 的产生,包括影响线粒体电子传递链(NADH 复合物-1)、NADPH 氧化酶(NOX)和功能失调的一氧化氮合酶(NOS)等。 过量的ROS 可能导致线粒体功能障碍、内质网应激、钙释放和DNA 损伤,从而造成心肌细胞功能障碍或细胞死亡[31]。 此外,蒽环类药物可破坏心肌细胞拓扑异构酶-Ⅱβ 的正常催化循环,导致DNA 双链断裂,诱发细胞死亡[32]。

3.2 蒽环类药物诱发室性心律失常的机制

蒽环类药物诱发室性心律失常可能是由心室复极延长所致;而细胞内钙稳态失调、RyR2 和SERCA2A 受到抑制、缓慢激活钾电流IKs被阻断、自由基过度产生等综合机制,可导致心室复极延长[22]。 也有学者提出,免疫系统激活介导的细胞因子释放也可能与蒽环类药物诱发心脏毒性的机制有关[33]。

4 蒽环类药物诱发心律失常的治疗与管理

目前,尚无关于蒽环类药物相关心律失常的最佳治疗策略。 预防蒽环类药物诱发心脏毒性的方法包括减少累积用药剂量、脂质体给药、持续输注或使用毒性较小的蒽环类药物(如表阿霉素)[34]。目前,右丙亚胺是唯一经美国食品药品监督管理局和欧洲药物管理局批准、可降低蒽环类药物心脏毒性的心脏保护药物。 同时,传统心脏药物(包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β 受体阻滞剂)也在不同的研究中进行了相关测试,以期用于治疗蒽环类药物相关的心脏不良反应。

更为重要的是,在使用有潜在心脏毒性的药物治疗期间及治疗后需定期进行心脏检查[35],这对接受蒽环类药物治疗的患者非常必要。 这种监测不仅包括超声心动图检查,而且还包括心电图监测和心脏生物标志物的测定,以排除可能危及生命的心律失常[3]。 若需要同时使用能够延长QTc 的药物(如抗生素、止吐药或抗抑郁药等),则必须在化疗前就进行QTc 评估。 若化疗期间发现QTc >500 ms 或QTc 延长>60 ms,则应停止使用抗肿瘤药物[16]。 为早期发现心律失常,荷兰儿童肿瘤协作组建议对儿童肿瘤患者或肿瘤幸存者进行长期心电随访[36-37]。

除密切监测外,临床实践中对肿瘤患者心律失常的处理方式与非肿瘤患者类似:应预防或纠正电解质失衡,尤其是低钾血症和低钙血症,因为电解质紊乱是致命性室性心律失常发生的强烈易感因素。 在蒽环类药物相关心律失常患者中,应谨慎使用常规药物(如口服抗凝药物和抗心律失常药物):不仅因为存在药物间相互作用的风险,而且由于CHA2DS2-VASc 评分尚未在肿瘤人群中得到验证,如贸然使用抗凝药物,则可能进一步增加出血风险。

随着恶性肿瘤相关死亡率的显著下降,可对肿瘤患者积极进行侵入性抗心律失常干预。 对蒽环类药物相关心律失常患者而言,虽然应用起搏器和植入式心脏复律除颤器的获益及风险还未充分阐明,但若患者发生了恶性心律失常,建议必要时植入起搏器和植入式心脏复律除颤器,或者安装循环记录仪进行长程监测[38]。

5 小结

抗肿瘤药物相关心律失常是一种未被充分认识的心血管并发症,即使是经验丰富的临床医生也可能出现疏漏,其发病率、对预后的影响以及潜在发生机制均有待探索。 蒽环类药物的使用与包括恶性心律失常在内的多种心律失常密切相关。 由于蒽环类药物相关心律失常可能对患者的心血管结局产生不利影响,因此对有蒽环类药物使用史的患者进行规范化长程监测至关重要。 目前,蒽环类药物相关心律失常的发病情况可能被低估,原因是长期随访研究较少,今后需要通过动态心电图、植入式循环记录仪等来监测蒽环类药物相关心律失常,加强肿瘤心脏病学和心脏电生理学的交叉融合研究。