周琼秀 综述 陈 楠 审校

原发性肾病综合症(PNS)是以大量蛋白尿(＞3.5 g/d)、低白蛋白血症(＜30 g/L)、高脂血症及水肿为主要特征的临床综合征，严重时可危及生命。应用糖皮质激素作为治疗PNS的主要药物已有半个多世纪，2011年KDIGO指南(草案)将儿童经单纯激素［2 mg/(kg·d)］治疗8周或成人经单纯激素治疗［1mg/(kg·d)］16周后仍不缓解的PNS患者定义为激素抵抗性肾病综合征(SRNS)，SRNS患者的治疗往往需要辅以免疫抑制剂。Hass等［1］报道局灶节段性肾小球硬化(FSGS)是成人PNS常见的病理类型(35%)，其中30%～50%FSGS患者对激素治疗无效。

近年来，随着基因组学研究的不断发展，足细胞相 关 蛋 白 基 因 NPHS1、NPHS2、WTl、ACTN4、CD2AP、TRPC6、PLCE1、INF2 和 LAMB2 等逐一被人们发现和认识。目前基因学调查分析显示30%～40%的SRNS患者与该类基因变异有关［2］，但大部分研究主要集中在家族性及儿童散发SRNS患者，随着成人SRNS与足细胞相关蛋白基因变异关系的研究不断深入，加深了人们对SRNS遗传学机制的认识。以下结合国内外最新研究成果，就当前发现与成人SRNS相关的6个主要足细胞相关蛋白基因及其致病变异进行综述。

NPHS1

人类NPHS1基因编码蛋白nephrin属免疫球蛋白超家族分子，在肾、脑、胰腺等器官广泛表达。在肾脏表达的nephrin可组成同源二聚体或与肾小球蛋白NEPH1形成异源二聚体组成了裂孔膜的基本结构［3］，此外，nephrin及 CD2 相关蛋白(CD2AP)与三磷酸肌醇激酶的p85调节亚基相关联，激活足细胞内磷酸肌醇3激酶依赖的AKT信号转导过程，从而调控细胞的增生、迁移及存活［4］。研究发现NPHS1基因敲除的小鼠可出现足突广泛融合，表现为大量蛋白尿［5］，而动物体内注射抗 nephrin抗体可诱导出现足突融合等FSGS特征性改变［6］。……