薛蔚雯 任自敬 焦春红 曾赵军

合成致死作用中DNA损伤修复机制的研究

薛蔚雯 任自敬 焦春红 曾赵军★

合成致死（Synthetic lethality）作用即生物体内多个基因共突变时，会造成无法被机体本身调控机制修复的DNA损伤，引发细胞凋亡。以DNA损伤反应与修复网络为背景，通过细胞信号通路中关键位点基因的共突变，来解决肿瘤细胞治疗过程中的凋亡逃避，为特定基因遗传背景的肿瘤治疗提供了特异性、个体化的治疗方案。三阴性乳腺癌（Triple negative breast cancer，TNBC）通常伴有brca基因缺陷，对其合成致死作用的发现和深入研究也为恶性肿瘤治疗提供了新的方向。本文针对目前研究较为透彻的合成致死基因位点的作用原理及意义进行概述，包括brca、p53、atm/atr等。同时讨论了合成致死作用在自杀基因系统和药物化疗两种恶性肿瘤治疗方案中可能存在的积极作用。

合成致死；DNA损伤修复；恶性肿瘤治疗

合成致死（Synthetic lethality）作用是指多个基因同时突变引发细胞凋亡的一种细胞自身的调控机制[1]。值得注意的是，这些基因中的一个或非全部的几个突变将不会引发细胞凋亡，而是启动DNA损伤修复[2]，而使细胞免于凋亡[3,4]。1922年合成致死作用在对果蝇基因组的研究中首次被发现，Bridges等[5]观察到pd和pdr双突变的果蝇不能存活。随着系统性基因分析法（Systemic genetic analysis，SGA）在以酵母细胞株基因组为研究对象的实验中被建立，开启了全基因组合成致死研究的时代[6]。合成致死作用在生物界中普遍存在，且同一生物个体中存在的合成致死途径也不单一。2001年，Simons等[7]首次在人类细胞中对与药物合成致死的基因位点进行了筛选。这项实验对治疗特定基因突变背景的癌症药物筛选具有指导性意义。合成致死作用若仅视为一种细胞自身的适应性调控机制，必会被禁锢在理论层面上，其要真正应用于恶性肿瘤的临床治疗，还需要以成熟的治疗手段为依托。本文将着重论述几个热点的合成致死位点及其产生致死作用的原理，并分析它们对恶性肿瘤临床治疗的意义。

1 BRCA基因缺陷型癌细胞中PARP1抑制剂的合成致死作用

乳腺癌和卵巢癌的发病与人类乳腺癌易感基因1/2 （Breast cancer susceptibility gene1/2，brca1/brca2）的突变有密切的关系[8]。brca1/brca2基因功能的丧失会直接导致无错同源重组修复缺失，致使单链退火（Single strand annealing，SSA）和非同源末端连接（Non-homologous end joining，NHEJ）等保真性差，易导致突变的修复途径介导损伤修复[9]。brca1突变的HR缺陷型细胞虽可耐受该基因的突变，但DNA损伤的持续积累会使细胞易恶变为癌细胞。5%~10%的乳腺癌由brca及相关基因突变引起，为有特定遗传背景的遗传性乳腺癌[10]。虽然散发性乳腺癌中通常检测不到brca突变，但其对应的mRNA及蛋白质含量较正常细胞均呈显著降低趋势[11]。

作为重要的抑癌基因产物，BRCA参与多种DNA损伤修复过程。特别是在同源重组（Homologous recombination，HR）介导的双链断裂修复（Doublestrand break repair，DSBR）中参与方式多样，作用机制复杂。以BRCA1为例：通过C端BRCT（BRCA1 carboxyl-terminal）磷酸化肽结合结构域与磷酸化组蛋白H2AX结合，进而与MDC1（Mediator of DNA damage checkpoint protein 1）和MRN（Mre11，Rad50 and Nbs1）复合物作用，激活ATM（Ataxia telangiectasia mutated）/ATR（Ataxia telangiectasia mutated and Rad3 related）等激酶启动DBSR通路，募集下游蛋白集结[12]；通过氨基酸残基与Rad51作用，促进同源重组修复中链的交换[13]；通过N端RING结构域与BARD1（BRCA1-associated RING domain）形成具有E3泛素连接酶活性的稳定异二聚体调节蛋白质的泛素化[14]等。BRCA1在细胞中以其两端的BRCT和RING结构域与多种DNA损伤修复、肿瘤发生相关蛋白相作用，如：PALB2（Partner and localizer of BRCA2），BRIP1（BRCA1-interacting protein 1），BACH1（Basic leucine zipper transcription factor 1），TOPBP1（Topoisomerase IIβ binding protein 1）及RAP80（Receptor-associated protein 80）等，其很可能同脚手架蛋白一样发挥着连接通路中其他功能蛋白的中继作用[15]。同时，编码BRCT和RING结构域的基因片段也是brca1中最易发生突变的部分，其突变将导致brca1表达缺失，这使brca2的稳定性也大幅下降[16]。多聚二磷酸核糖腺苷聚合酶1[Poly（ADP-ribose）polymerase 1，parp1]基因是DNA损伤修复的另一关键位点，该种聚合酶参与包括BER，NER及NHEJ在内的多个修复途径，主要作用方式为连接包括自发性损伤在内的各种单链断裂损伤（Single strand break，SSB）并参与其修复（SSBR）[17]。与此同时，作为DDB2（Damaged DNA-binding protein 2）的联合因子，PARP1在DDB2的影响下负责招募染色质重塑酶ALC1（Amplif i ed in liver cancer 1），修复由紫外线引起的DNA交联[18]；抑制DDB2自身的泛素化，延长蛋白存留时间，使其WD40 重复结构域发挥类似脚手架蛋白的作用[19]。

在对有显著brca缺陷背景的三阴性乳腺癌细胞研究中发现，brca与parp1有显著的合成致死作用。由于BRCA和PARP1均同时作用于损伤修复通路中的多个环节，因此对于这个现象存在着多种互不排他解释，早期被广泛认同的是：PARP1功能的缺失或抑制将造成SSBR缺陷，这时一旦复制叉遇到SSBs就会转化为DSBs途径进行修复，这种转变开始于γ-H2AX和Rad51病灶的产生[20,21]。细胞中的DSBs主要通过重组修复恢复正确的遗传信息，这一修复包括发生在G1期的NHEJ和在S期末及G2期进行的无错HR。但这种由SSBs转化而成的特殊单一末端DSBs将无法进行主要由Ku70-Ku80异二聚体指导，XLF（XRCC4-like factor）和DNA连接酶Ⅳ参与的NHEJ修复过程，只能依赖于由MRN复合体和CtIP介导的HR途径进行修复[22]。有实验表明在野生型细胞中加入PARP1抑制剂处理24 h之后不会发生显著地细胞存活降低[23]，即在HR损伤修复功能正常时，SSBs被代偿修复之后细胞DNA不会明显受损。但在brca缺陷型细胞中，由于该基因的缺失造成HR损伤修复途径无法正常行使功能，SSBs将转化为复制偶联DBSs而大量积累，最终引起细胞凋亡。但随着研究的深入，发现该作用发生的主导机制与PARP抑制剂导致PARP1在DNA修复过程中滞留于DNA损伤处，进而导致可由BRCA作用解除的复制叉阻滞，或PARP对同源重组修复具有直接的催化作用[24]有关。但无论是什么机制在起作用，PARP抑制剂在brca缺陷型细胞中合成致死作用的明显效果已让人们迫不及待的将这项理论结果实践于临床。PARP抑制剂在以哺乳类模式生物为对象的试验中已初见成效，但也有研究显示brca1缺陷型细胞可能通过二次突变或删除、沉默53BP1等方式来避免与parp合成致死。在53BP1耗竭型细胞中，RAD51将会通过RNF8进行非BRCA1依赖性,不引起RPA（Replication protein A）集结和磷酸化的损伤应答和修复，这也称为合成存活现象[25]。RNF8抑制剂被认为可以在brca突变，53BP1低表达的癌细胞中初步消除合成存活现象，但是否会引起肿瘤细胞启动其他旁路机制还有待研究。PARP抑制剂也可能会诱导brca2缺陷型细胞进行次级基因内删除，以产生新的有HR能力的brca2亚型最终获得对PARP抑制剂的抗性[26]。针对这些机制的研究还在不断深入的过程中。

图1 经典的DNA损伤应答系统Figure 1 Classic DNA damage response systems

2 p53相关的合成致死作用

p53是已知最重要的抑癌基因之一，50%~70%的卵巢癌，大肠癌及头颈癌病例可检测出p53的缺失或突变，其稳定和活化由翻译后修饰机制精确调控[27]。作为重要的转录因子，p53在多项细胞调节通路中起着重要作用：受上游激酶系统PI3-kinase/Akt控制其四聚体N端激活结构域，DNA连接结构域和C端四聚体化结构域能通过转录活化手段正调控凋亡相关基因BAX（BCL-2 associated X protein），PUMA（p53 upregulated modulator of apoptosis）等的表达及负调控抑制凋亡的BCL-2（B-cell lymphoma 2），存活素等作用于凋亡机制[28,29,30]；对细胞的生存压力变化进行应答，如：通过调控谷胱甘肽过氧化物酶（GPX），醛脱氢酶（ALDH）等的表达对低水平氧化压力进行反应[31]。p53的合成致死主要有赖于其上调p21cip1及GADD45表达，抑制cyclin B/CDK2复合物作用并造成cyclin E/CDK2复合物失去磷酸化pRb的能力[32,33]，非磷酸化pRb将保持与E2F结合，以pRb/E2F复合物形式稳定存在造成细胞阻滞S期，G2期[34]的DNA损伤检查调控，p53磷酸化蛋白质的聚集是细胞阻滞G1期的主要特征。细胞周期检查点由感受器、中介因子、转导因子和效应器四部分构成，其中感受器以PIKKs（Phosphatidylinositol-3-kinase like protein kinases）家族为主，包括主要参与DSBs修复的ATM及参与SSBs修复的ATR[35]。效应器种类众多，本质多为激酶类功能蛋白，以调节CDK的Cdc25家族为代表，其中包括Chk1，Chk2及被p38在下游激活的MK2（MAPKAP-K2）受体激酶。p38MAPK-MK2途径为细胞的生存压力感应途径。毒素侵害，渗透压改变或受到热冲击等可启动p38-MK2途径，其激活有赖于经典的损伤反应途径ATM-Chk2或ATR-Chk1的活化[36]。经典的DNA损伤应答系统如图一。

p53突变细胞由于检查点功能缺陷，会形成DNA损伤的复制偶联扩增并不能有效地进行受损细胞的检查阻滞，这最终会导致细胞恶变。而在p53突变肿瘤细胞中对周期损伤检查通路中的其他重要位点如atm/atr的表达进行阻断将达到理想的合成致死效果。虽然已知干预ATR-Chk1通路易造成机制不明的副作用或次生恶变，但Chk2及MK的阻断均可于p53突变型癌细胞中引发合成致死作用[37]，具体可通过Chk抑制剂处理实现。

我们课题组前期开展了一系列有关自杀基因系统HSV-tk/GCV作用于p53野生型乳腺癌细胞系MCF-7的实验，希望找出该疗法在肿瘤细胞中的具体杀伤机制。通过分析核酸及蛋白表达，发现其通过p53依赖上调p21cip1途径抑制cyclinE/CDK2作用，使肿瘤细胞周期阻滞S期。说明MCF-7细胞在抵御GCVTP施加的生存压力时，p53介导的G1/S周期阻滞是细胞赖以生存的重要机制。目前我们感兴趣的是，将自杀基因系统HSV-tk/GCV用于p53缺陷型肿瘤细胞是否会如我们预期的产生理想的合成致死效果，还是会促使细胞通过其他平行的非p53依赖机制代偿缺陷，出现合成致死的逃避现象。对自杀基因系统HSV-tk/GCV作用于p53缺陷型肿瘤细胞引发的具体分子机制的研究，将为合成致死作用的深入和恶性肿瘤的临床治疗起到积极作用。

3 错配修复中的合成致死作用

错配修复（Mismatch repair，MMR）是细胞在DNA复制阶段对错配碱基进行切除，替换的修复形式。与错配修复相关的功能基因主要有：MLH1，MSH2，MSH6和PMS2[38,39]。一般认为这些基因的突变会导致MMR缺陷型细胞的产生，这种细胞的突变率是正常细胞的100~1000倍。经典的MMR途径中有两种主要的异二聚体功能蛋白——MutS和MutL。错配修复的经典途径为：MutS结合错配位点并募集中介分子MutL，MutS/MutL复合体以ATP为能量驱动向下游滑动，遇到单链缺口时MutS/MutL复合体便通过结合辅助蛋白PCNA（Proliferating Cell Nuclear Antigen），RFC（replication factor C）等固定在缺口处并由核酸外切酶EXO1，DNA聚合酶及连接酶相继作用完成修复[40,41]。上述复制偶联损伤引起的MMR与由外界药物和化学制剂引发的MMR组成完整的错配修复。由外界药物或经化学诱变剂处理的细胞中MMR途径的激活伴随细胞周期检测途径（如ATM/ATR依赖型细胞捕获）的活化[42]。可见，错配修复与周期检查机制的密切协作。在MMR缺陷型细胞中利用Chk抑制剂，CDK抑制剂等阻遏周期检测途径很可能会对肿瘤细胞起到可观的杀伤效果。由PINK1（PTEN-induced putative kinase 1）抑制剂会引起MMR缺陷型细胞出现大量氧化性损伤这一现象，发现MSH2、MSH6或MLH1功能丧失而形成的MMR缺陷细胞会因PINK1基因的沉默而发生合成致死作用。目前有关MSH2缺陷转移性结肠直肠癌（MSH2-def i cient metastatic colorectal cancer，MESH）的合成致死研究已进入临床试验阶段。通过对不同种错配修复相关基因缺陷的细胞进行分析，发现它们的致死途径并不完全相同，如用制斑素和DNAβ聚合酶处理MSH2缺陷型细胞和MLH1缺陷型细胞时凋亡率会出现显著差异[43]，更具体的机制还有待深入研究。

4 合成致死网络的研究

合成致死作用的研究以DNA损伤修复系统为背景，该系统由众多分工不同的抑癌基因和癌基因产物构成，其中补充功能性的蛋白质，如：磷酸化酶，乙酰化酶等完善整个体系。在Masafumi等[44]对c-Myc过表达细胞系中合成致死位点的筛选中，得到了49个可信位点。其中大部分位点的突变或抑制将引起损伤增加并积累，剩余的与蛋白质的翻译后修饰(以组蛋白乙酰化为主)及转录延长等调控机制相关，如TRRAP和BRD4。动物活体内实验也发现了潜在的合成致死位点，CSNK1e。这项研究提示我们癌基因与抑癌基因在合成致死作用中都具有重要的意义。Zhenyu Yang等[45]在近期对两种酵母的基因群进行分析之后，对合成致死基因网络给出结论：细胞中各种功能基因形成平行/汇聚的网络，当某一组平行通路中的各条路径发生不少于一个的功能基因突变时，就可能引起合成致死。这使我们开始重视合成致死机制可能存在的规律性，对合成致死位点及基于合成致死作用的肿瘤治疗药物的筛选提供了方向。

5 展望

合成致死作用是以DNA损伤反应及修复系统为背景，普遍存在于各类生物细胞中的一种调控机制，理论基础为多个基因同时突变或受到损伤时对DNA损伤反应、修复过程会造成更加全面的阻断，造成DNA损伤积累而引发细胞凋亡。由于DNA损伤反应、修复网络的旁路众多，复杂性高及调控的规律还尚不明确，目前相关研究还未广泛实践于临床治疗。合成致死作用可针对特定基因缺陷型，如Rb，p53，BRCA和Myc等缺陷引起的肿瘤开展治疗，预期具有针对性好，副作用小等优势。我们期待在不久的将来，合成致死作用将广泛应用于恶性肿瘤的临床治疗中，帮助人类攻克癌症治疗这一难题。

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DNA damage and repair mechanism in the synthetic lethal interactions

XUE Weiwen, REN Zijing, JIAO Chunhong, ZENG Zhaojun★
(Molecular Biology Research Center, School of Biological Science and Technology, Central South University, Hunan, Changsha 410078, China)

Synthetic lethality is a phenomenon that the cell apoptosis generate when correlative mutations of two or more genes happen in one cell. Regarding the network of DNA damage respond and repair as the background, synthetic lethality may provide a feasible proposal to deal with the apoptosis escapement within cancer cells, and will hopefully give a new method for treating DNA repair-defective human cancers. The defect of brca gene leads this phenomenon in triple negative breast cancer, which is a fundament to further this research. In this review, we discuss recent advances including the breast cancer susceptibility gene, p53, atm/atr and so forth. At the same time, we analyse some appearing pathways in posse when the synthetic lethality phenomenon combined with a system of suicide genes or chemotherapeutics.

Synthetic lethality; DNA damage repair; Therapy of carcinoma

国家自然科学基金资助项目（81172154）；湖南省大学生研究性和创新性实验资助项目（BY12071）；中南大学大学生创新训练资助项目（CL11230）

中南大学生物科学与技术学院分子生物学研究中心，湖南，长沙 410078

★通讯作者：曾赵军，E-mail:zengzj71@sina.com