郭奕斌

•述 评•

二十多种遗传性骨病的快速鉴别诊断

郭奕斌

遗传性骨病种类繁多，临床上相对常见的也有二、三十种。这些骨病症状、体征相似，难以鉴别，分子诊断时间长、费用高，若无法进行有针对性的基因检测或蛋白/酶功能鉴定，势必造成时间和经费的损失。本文根据十多年来对二十多种遗传性骨病、代谢病进行分子诊断和早期防治工作所积累的一些诊防经验，对各病的快速鉴别要领进行了比较全面的分析总结，以期对临床诊、防、治工作提供一些有益的启示。

遗传性骨病；鉴别诊断；快速

遗传性骨病种类繁多，根据2010年修订的国际遗传性骨病的最新分类标准，一共分为40组456种[1]。临床上相对常见的有：软骨发育不全（ACH）、软骨发育低下（HCH）、致死性侏儒症（TD）、假性软骨发育不全（PSACH）、多发性骨骺发育不良（MED）[2~4]、先天性脊柱骨骺发育不良（SEDC）、迟发性脊椎骨骺发育不良（SEDT）、X连锁低血磷性佝偻病（XLH）、软骨生成不全（ACG）、短肋多指（趾）综合征（SRPS）、黏多糖贮积症（MPS，有7大型17种亚型）[5]、成骨不全（OI，有I~VIII 8型）[6~7]、窒息性胸廓发育不良（ATD，有5型）[8~9]等20多种。在这些骨病中，除TD、OI-II、ACG、SRPS胎死腹中或出生不久即夭折外，其他骨病都有个头矮小、骨骼畸形、症状进行性加重、致残甚至致死等症。它们彼此之间如MPS I和MPS II，MPS I和MPS VI，ACH和HCH，ACH和PSACH，PSACH和MED，TD和OI，SEDT和SEDC等都有诸多相似之处，仅凭临床症状通常难于鉴别，往往需分子诊断（包括基因诊断和(或)蛋白/酶学功能鉴定）方能确诊，而只有确诊才能为后续的产前/植入前诊断和治疗创造前提条件。而分子诊断一来过程复杂、时间长（短则数星期，长则数个月甚至大半年），二来试剂、检测费用高。如能掌握各病的特征和要领，进行快速的初步鉴别，然后确定最可能的病种，再进行有针对性的DNA和(或)RNA和(或)蛋白检测，不但可以省下相当可观的试剂费和检测费，更重要的是可以省下用于患儿早期治疗和孕妇早期产前诊断的时间。根据十多年来对二、三十种遗传性骨病、代谢病进行分子诊断和早期防治工作所积累的一些诊防经验，现把各病的快速鉴别要领归纳总结如下。图1列出了十种遗传性骨病的主要临床特征。

图1 十种遗传性骨病的主要临床特征Figure 1 The main clinical feature of ten kinds of genetic skeletal disorder

1 黏多糖贮积症各型之间的快速鉴别

1.1 MPS I型（Hurler综合征）和MPS II型（Hunter综合征）的鉴别

两者症状和体征（包括个头矮小、智力中至重度受损、骨骼畸形、特殊面容、肝脾肿大、脐疝、蒙古斑、爪形手等）都很相似，尿糖胺聚糖（GAGs）检测结果也很一致，都是强阳性（++或+++），所以仅从外观和尿检结果很难鉴别。但下列三点对快速鉴别很有帮助：①首先确认患者是男性还是女性？若是男性，再确认是否有家族史？若有，再确认所有患者是否都是男性？是否都是母系的男性亲属发病？若答案是肯定的话，那II型的可能性极大，直接查IDS基因即可。②如果没有家族史，但患儿是男性，那首先看下患儿的角膜是否混浊？如果角膜明亮，则II型可能性大，应先查IDS基因。③如果患儿是女性，则II型的可能性极小，几乎可以排除是II型，应先查I型的IDUA基因。

1.2 MPS I型和MPS III型（Sanf i lippo综合征）的鉴别

如果患儿都是女性或都是男性，又没家族史，尿GAGs检测又都呈强阳性，此时主要看智商和体征。III型患儿通常智力严重受损，受损程度可达（++++），而其他体征则基本正常，个头不但不矮甚至超过同龄小孩，骨骼也没有畸形，角膜也不混浊[10]；而I型除了智力严重低下（+++）外，还有个头矮小（比同龄小孩矮半个头至一个头），角膜混浊，而且骨骼畸形，爪形手，桡尺骨僵硬，走路呈鸭步；背部臀部蒙古斑多甚至成片状等。

1.3 MPS I、II、III型与MPS IV型（Morquio综合征）的鉴别

MPS IV型的智力正常或基本正常，尿检多半是弱阳性（+/-）或阳性（+）且有KS带，症状主要表现在骨骼畸形严重，可有鸡胸、肋骨外翻，腰椎后凸、驼背，膝内翻呈X形腿等，这一点可以和典型的I型、II型、III型相鉴别。

1.4 MPS I型和MPS VI型（Maroteaux-Lamy综合征）的鉴别

两者症状/体征、系谱分析和尿GAGs检测结果都很相似，所以仅从外观、遗传方式和尿检结果很难鉴别。但有一点对于快速鉴别很有帮助，就是确认患儿的智力水平。如果智力受损严重、智商很低，则可以排除VI型，应先查I型的IDUA基因；反之，如果智力正常或基本正常，则应先查VI型的ARSB基因。

1.5 MPS II型和MPS III型的鉴别

如果患儿都是男性，且都没家族史，角膜也不混浊，尿检也都呈强阳性，此时主要看其智商和体征。两者的鉴别基本同1.2。

1.6 MPS II型与MPS VI型的鉴别

两者都有头大、颈短、特殊面容、脐疝、蒙古斑多、桡尺骨僵硬，尿检都呈强阳性。若都是男性患儿，则系谱分析是鉴别诊断第一要素。若无家族史，则测智商、验角膜是鉴别两者的关键。II型智力受损严重（+++），但角膜明亮；而VI型智力正常或基本正常，但角膜与I型类似，混浊明显。

1.7 MPS IV型与MPS VI型的鉴别

两者智力都正常或基本正常。但VI型有特殊面容（头大、颈短、浓眉、额凸、鼻梁凹、角膜混浊、鼻翼大、嘴唇厚、牙齿稀疏），腹大，脐疝明显，个矮，体毛多，蒙古斑多，行走困难，尿检呈强阳性（++或+++）；而IV型则主要表现在鸡胸、肋骨外翻、膝内翻、腰椎后凸，背部隆起，角膜多不混浊，尿检多呈弱阳性（+/-）或至多阳性（+）。

2 软骨发育不全与其它骨软骨病的快速鉴别

2.1 ACH与HCH的鉴别

都是FGFR3基因突变所致，都是短肢型侏儒，躯干发育都近似正常，上部量都大于下部量。但ACH出生时即可见特殊面容，且因胎儿头大，多伴有剖宫产史。多数ACH有三叉状或车轮状手，站立时常见“O”形腿，臀部后凸。本病可通过超声和(或)基因分析进行产前诊断。而HCH患儿虽身材也矮小，但较ACH为轻，头颅和面部相称，无明显特殊面容，部分病例伴膝内翻或肘外展受限。2.2 ACH与TD胎儿的鉴别

两者也都是FGFR3基因突变所致。但对于ACH胎儿来说，B超通常都是在孕晚期（30~40周）才超出有异常，且仅发现长骨粗短，而TD患胎通常在孕中期（21~27周）即发现有异常，且除发现四肢长骨明显短小、呈蛙式体态外，还发现胸廓明显狭窄。

2.3 ACH与PSACH的鉴别

两者都有个头矮小，O型腿，智力和头面部发育正常等相似症状，身体比例也很相似。但PSACH患儿出生时发育正常，一般在2岁后四肢近端才开始短缩，到成人时身高为106~130 cm。患儿四肢关节虽明显增大，手指粗短，但无典型三叉指形。本病由于胎儿期及出生时外观正常，故不能通过超声检查进行产前诊断，仅能通过相关基因的突变检测进行产前诊断。而ACH出生时即表现为头颅大，四肢短，三叉手。另外，ACH可通过超声进行产前诊断。

2.4 ACH与OI的鉴别

ACH患儿一般无骨折，骨皮质也不变薄，甚至增厚；而成骨不全患儿易出现骨折及骨皮质变薄，且有特征性的蓝色巩膜症状，此可能为OI-I型或OI-IV型。在孕期，如果B超超出有长骨骨折痕迹，则患OI-II的可能性极大。

2.5 ACH与MPS IVA型的鉴别

两者的体征有诸多相似之处如个头矮小、智力正常，且尿GAGs定性检查常为弱阳性（+/-）或阳性（+），此时主要看胸骨、肋骨、腰椎的病变情况。如果骨骼畸形严重特别是有鸡胸、肋骨外翻、膝内翻呈X形腿、腰椎后凸、背部隆起，则为MPS IVA型。而ACH多呈O形腿、三叉手、特殊面容、臀部后凸，ACH可在孕期通过超声或基因检测进行产前诊断。而MPS IVA型，孕期无法通过B超检查，仅能通过GALNS基因的产前基因诊断。

2.6 ACH与XLH的鉴别

两者都有O形腿、佝偻病症。但ACH为常染色体显性遗传，男女患病率相同，且病情相似，可以通过B超进行产前诊断。而XLH是X连锁显性遗传，女性患儿多于男性患儿，但女性患儿较轻，男性患儿较重，且XLH无法通过B超进行产前诊断。

3 其他骨软骨病之间的快速鉴别

3.1 PSACH与MED的鉴别

两者相似度很高，且主要都是由COMP基因突变所致，只是突变部位不同，表现程度不同而已。轻型PSACH与MED存在表型的重叠，但一般较MED来得严重。PSACH个头很矮，一般不超过130 cm，而MED可达145~170 cm，且属于匀称性矮小。

3.2 TD与OI-II的鉴别

两者都是导致胎儿死亡的原因。TD常合并智力低下、心脏畸形和肾盂发育缺陷等，在孕期除了四肢长骨明显短小外，还有胸廓明显狭窄，本病系FGFR3基因异常所致。而OI-II除了四肢短、胸廓窄外，还有明显骨折痕迹，是COL1A1基因或COL1A2基因突变所致。

3.3 TD1与TD2的鉴别

TD1患儿的突出表现是股骨弯曲畸形，呈电话听筒状；而TD2无股骨畸形，但存在颅骨畸形，患儿表现为头大，前额突出，“三叶草”样头颅，鼻嵴低平，四肢短小，胸部发育不全。

3.4 TD与ATD的鉴别

ATD表现为四肢粗短，胸廓小而狭长，生后即有呼吸困难；肋骨短，水平排列，手足短而宽，多指（趾），锁骨高位，双肩峰端宽阔，张开如自行车把式，为AR遗传，父母常为携带者。而TD虽也四肢粗短，胸廓狭窄，但头大，四肢呈蛙式体态，肌张力低下，原始反射、腱反射消失，为AD遗传，常为散发病例，是FGFR3基因新生突变所致。

3.5 TD与ACG的鉴别

两者临床症状体征十分相近，以头大、短肢畸形、皮肤堆积成皱、肝脾肿大、出生后短时间内即死亡为其共同特点。很容易与其他短肢侏儒如ACH、ATD等混淆。二者主要区别是：（1）躯干长短不同：ACG短，只有24 cm左右；而TD正常，可达35 cm。（2）TD可在胎内由B超发现脑积水及三叶草状头颅，偶尔合并脑疝，而ACG无此征；（3）影像学区别：①ACG椎体扁平呈H形，骨盆骨化缺乏或严重延迟；而TD椎体呈“U” 字形，骨盆骨化存在。②ACG长管状骨短，以肱骨、髂骨明显，但不弯曲。而TD长管状骨短且弯曲，以肢骨显著，呈“电话听筒”样。

3.6 SEDT与SEDC的鉴别

SEDT主要表现为非匀称性矮小，椎体畸形，早发的大关节炎，尤其在髋部，一般3~10岁才开始出现腰背部疼痛，生长迟缓，10~14岁最明显，指距大于身高，上部量小于下部量。而SEDC主要表现为：脊椎骨骨骺发育不良，脊柱后凸，腰椎前凸，桶状胸，胸骨隆凸。近视，视网膜剥离，腭裂，肌肉软弱，易疲劳，腹肌发育不良。本病发病年龄早。

3.7 SEDT与MED的鉴别

两者病变均累及脊柱和长管状骨，但前者脊柱受累较重，长管状骨受累轻，多为XR遗传，家族中常有多代、多名男性患者，易于鉴别。而后者相反，脊柱受累轻，长管状骨受累重，为AD遗传，男女均可患病。

3.8 SEDT与MPS IVA的鉴别

MPS IVA型与SEDT都表现为短躯干型矮小，尿GAGs定性检测均呈弱阳性或阳性，因此两者易混淆。但MPS IVA型主要表现为鸡胸，肋骨外翻，腰背部无痛性后凸，X形腿，多无家族史。而SEDT患者面容基本正常，以桶状胸多见，腰椎无明显后凸，背不痛，但多有家族史且患者多为男性。

3.9 先天性OI与迟发性OI的鉴别

前者属严重型，出生时就有多发性骨折，产程中或子宫内的轻微外伤就可引起骨折。肢体短，有畸形并有摩擦音，颅骨如膜状，此型患儿常因颅内出血而成死胎。而后者出生时表现正常，重症者在婴儿期可发生骨折，轻型发生骨折较晚，最轻者只有巩膜发蓝而不发生骨折。

3.10 SRPS I与SRPS II的鉴别

SRPS I型主要表现为身材矮小，水肿外观，肋骨短、呈平行型，胸廓狭窄，四肢明显缩短像潜水员用的泳蹼，心脏畸形，轴后多指（趾）。而II型除此之外，还有明显的唇裂、腭裂。

3.11 XLH与营养性佝偻病的鉴别

XLH多在1岁左右起病，首发症状多为骨骼畸形，尤以下肢“O”型腿或“X”型腿多见。有家族史或虽无家族史，但家族中多有低血磷者。本病并非维生素D缺乏，而是由于近端肾小管对磷重吸收发生缺陷，使尿磷排泄增加、血磷下降所致。血钙水平大致正常，一般剂量维生素D制剂不能提高血鳞[11]。而营养性佝偻病（也称维生素D缺乏性佝偻病）是由于缺乏维生素D所致，故补充维生素D可以取得明显疗效。

3.12 ACG-I型与ACG-II型的鉴别

均为致死性新生儿软骨发育不良，软骨严重营养障碍，腰椎骨化不足，骶骨、耻骨和坐骨不骨化，四肢短型侏儒。但I 型症状更严重，身材更矮小，平均身长仅20~30 cm，且有肋骨薄，多发性骨折。而II型较轻，通常表现为扁平脸，巨大的颅盖骨和大的前囟、后囟，腹部膨隆有腹水。

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Fast differential diagnosis of over twenty kinds of genetic skeletal disorders

GUO Yibin
(Department of Medical Genetics, Sun Yat-sen Medical College, Sun Yat-sen University, Guangdong, Guangzhou 510080, China)

The species of genetic skeletal disorders were very wide, and the relatively common species have twenty to thirty in the clinical. These skeletal disorders have similar signs and symptoms, diff i cult to identify, and molecular diagnosis would be long and costly. If targeted gene detection or protein/enzyme function identif i cation are incapable to be poformed, which would be cause the loss of time and money. According to the experience of molecular diagnosis and treatment of twenty kinds of genetic skeletal disorders and metabolic disease in the past decade, we make a relatively comprehensive analysis to rapid identif i cation for each disease in this paper, which was helpful for providing some benef i cial enlightenment to clinical diagnosis, prevention and treatment.

Genetic skeletal disorders; Differential diagnosis; Fast

国家自然科学基金（No.30772069）；闽粤横向课题基金（No.7101025）

中山大学中山医学院医学遗传学教研室，广东，广州 510080

郭奕斌，E-mail: guoyibin@mail.sysu.edu.cn和zpgyp@yahoo.com.cn