陈锐

(上海市第八人民医院老年科 上海 200235)

心血管疾病是2型糖尿病（T2DM）患者的主要死亡原因，也是T2DM直接和间接费用增加的主要原因。在T2DM患者中，动脉粥样硬化性疾病引起的死亡占T2DM总死亡率的80.0%，其中约3/4的患者死于冠心病。2001年，中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组报道，我国三甲医院的住院T2DM患者中心血管病发病率为17.1%[1]。而中国心脏调查组[2]研究结果显示，冠心病住院患者中T2DM患病率为52.9%，IGR患病率为24.0%，故糖代谢异常患病率高达76.9%。T2DM人群的冠心病死亡风险比非T2DM人群高3～5倍。美国国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗组第三次报告（ATPⅢ）将T2DM称为冠心病的等危症。

1 慢性低度炎症可能是T2DM冠心病发病的重要机制之一

现有研究资料表明T2DM和动脉粥样硬化至少很大程度都可以视为一种炎症性疾病。大量流行病学研究显示，超敏C反应蛋白（hs-CRP）作为一种慢性低度炎症的标志物，无论在一般人群还是T2DM患者中，hs-CRP都是冠心病和心血管疾病死亡率的独立危险因子[3-4]。因此，慢性低度炎症是T2DM心血管疾病发病显著增加的重要机制之一。

高糖可增加血浆游离脂肪酸浓度，游离脂肪酸可激活特定的膜受体，如Toll样受体，炎症与应激相关的两种激酶核因子-κB抑制蛋白激酶β(inhibitor kappa B kinase β, IKKβ)和 c-Jun 氨基端激酶 (c-Jun N-terminal kinase, JNK)被激活[5]。IKKβ可激活核转录因子-κB(NF-κB)并诱导NF-κB靶基因，使得肿瘤坏死因子-α、白介素-6与白介素-1β等促炎因子的分泌上调。JNK可激活多种转录因子，如E26转录因子1、活化转录因子2及Jun，在胰岛素抵抗的发生中起到重要作用。这些炎症因子均可导致血管病变。

脂肪细胞分泌多种趋化因子，T2DM者的活化趋化因子含量明显增加。有研究报道，趋化因子CXC配体5升高，T2DM者心血管疾病的患病风险也增加。脂联素作为一种抗炎与心脏保护蛋白，可以增加一氧化氮（NO）的生物利用率，保护血管，并能抑制内皮细胞和白细胞的粘附，但是T2DM者脂联素水平常降低。

血浆葡萄糖水平升高可使糖基化低密度脂蛋白（Gly-LDL）和氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）增加。OX-LDL和Gly-LDL与T2DM血管并发症密切相关。①T2DM患者体内氧化糖基化过程增强，自由基产生增多，抗氧化防御系统作用降低，使体内典型的小颗粒致密LDL更容易被氧化。②Gly-LDL可直接与血管基质蛋白结合，使基底膜增厚，血管壁弹性降低；OX-LDL能被巨噬细胞识别并吞噬，使细胞内胆固醇酯聚集，形成泡沫细胞，促进早期动脉粥样硬化的形成。③两者能引发免疫反应，使吞噬细胞释放细胞因子如肿瘤坏死因子-α和白介素-6等，导致血管病变的发生。

2 T2DM合并冠心病患者的临床特点

T2DM合并冠心病患者与单纯冠心病患者相比，冠状动脉粥样硬化更严重且常为弥漫性病变，可表现为心绞痛、急性冠状动脉综合征、心肌梗死，充血性心力衰竭、心源性休克、心律失常、猝死等。并且T2DM往往存在自主神经病变，其临床表现可能更隐匿，如表现为无症状性心肌缺血、无痛性心肌梗死，非Q波性心肌梗死，有时仅表现为疲乏、胃肠道症状、劳力性呼吸困难等非典型症状。合并冠心病的T2DM患者，接受冠状动脉血管形成术的效果欠佳，再狭窄率较高、长期存活率低，但这些患者积极治疗后获益大于非T2DM患者。

3 T2DM患者合并冠心病时血糖控制目标

3.1 急性冠脉综合征等危重患者的血糖控制

2009年《新英格兰医学杂志》发表了NICE-SUGAR研究，该研究纳入了42家医院ICU的6 104例患者。血糖控制分为两组，一组为当血糖＞10 mmol/L时给予胰岛素治疗，＜8 mmol/L时停用胰岛素治疗；另一组血糖控制目标值为4.5～6.0 mmol/L。血糖控制水平两组分别为（8.0±1.3）mmol/L和（6.4±1.0）mmol/L，结果显示强化治疗组死亡率显著高于传统血糖控制组(27.5%vs24.9%，OR: 1.14，95%CI 1.02～1.28，P=0.02)，强化组的严重低血糖发生率明显增高（6.8%vs0.5%，P＜0.001）。美国内分泌医师协会和美国糖尿病学会（AACE/ADA）联合发表了包括急性冠脉综合征在内的住院危重患者血糖控制共识，建议对大多数患者，血糖应维持在7.8～10.0 mmol/L，并且应密切监测血糖，采用行之有效和安全的降糖方案，以降低低血糖的发生率。

3.2 冠心病稳定期患者的血糖控制

ADVANCE、ACCORD和VADT试验结果提示，在T2DM病程较长、年龄较大并具有多个心血管危险因素或已经发生过心血管病变的人群中，强化降糖治疗使HbA1c＜6.5%，患者死亡风险和大血管事件发生并无进一步减少。ACCORD甚至提示，控制HbA1c水平接近正常值（＜6.4%）会增加这类患者的死亡率[6-8]，虽然DCCT-EDIC和UKPDS的后续研究表明，对病情较轻的患者，进行早期强化降糖治疗的大血管受益较多，但即使是新诊断的T2DM人群，观察到降糖对大血管的保护作用也需要10年以上[9-10]。鉴于目前没有足够证据证明，HbA1c控制在7.0%以下对大血管的益处，《中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识》推荐对T2DM病史长、已患心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)或处于CVD极高危的患者，HbA1c控制在≤7.5%即可。因此对伴CVD或CVD的极高危患者，血糖控制目标可适当放宽，治疗过程中要避免血糖下降速度过快和发生低血糖，不能因过分强调HbA1c达标或正常化，而增加患者低血糖和死亡风险。

4 T2DM合并冠心病强调综合治疗

4.1 降糖治疗

目前可供选择的降糖药物主要有二甲双胍，磺脲类药物，格列奈类药物，α-糖苷酶抑制剂，二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂，噻唑烷二酮类以及胰岛素。冠心病患者应选择对其影响小的降糖药物。其中UKPDS研究显示，二甲双胍可减少肥胖T2DM患者心血管事件和死亡。最新指南指出，二甲双胍是T2DM患者的首选药物，如果没有禁忌证，应一直保留在T2DM的治疗方案中。但慢性充血性心衰患者应禁用二甲双胍。虽然噻唑烷二酮类药物具有良好的降糖作用，但是近年来观察到，其有明确的副作用，如水肿、诱发或加重心力衰竭、骨折等，因此有心衰症状的患者也应避免使用。接受胰岛素治疗的患者应在血糖达标的前提下，尽可能减少胰岛素剂量。

4.2 降压治疗

目前可供选择的药物主要有血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、钙离子拮抗剂（CCB）、利尿剂、β受体阻滞剂。虽然降压治疗的获益主要与血压控制本身相关，但T2DM合并冠心病降压药物的选择仍然有自己的特点。ACEI和ARB除能有效降压外，还可延缓存在微量白蛋白尿的T2DM患者进展至蛋白尿，是T2DM患者的首选药物。但是对很多T2DM患者，单药治疗往往难以控制血压，常需要多种降压药联合治疗，联合用药推荐以ACEI或ARB为基础的降压药物，可以联合使用CCB、吲哒帕胺类药物、小剂量噻嗪类利尿剂或小剂量选择性β受体阻滞剂。

4.3 降脂治疗

目前主要的降脂药物有他汀类，贝特类，烟酸类，胆酸螯合剂，胆固醇吸收抑制剂。T2DM血脂异常的主要特点是甘油三脂（TG）水平升高和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)通常与非T2DM人群无明显差异。T2DM本身并不增加LDL水平，但由于T2DM患者的小密度LDL颗粒较易糖基化和氧化，故更容易导致动脉粥样硬化。ASCOTLLA、CARDS等的研究证明，他汀类药物通过降低总胆固醇和LDL-C水平，可以显著降低T2DM患者发生大血管病变和死亡的风险。在进行调脂治疗时，应将降低LDL-C作为首要目标。如无他汀药物的禁忌证，所有已罹患心血管疾病的T2DM患者，不管基线血脂如何，都应使用他汀类调脂药，使LDL-C降至2.07 mmol/L（80 mg/dl）以下或较基线状态降低30.0%～40.0%。如果甘油三脂浓度超过4.5 mmol/L，可以先用降低甘油三脂的贝特类药物进行治疗，以减少发生急性胰腺炎的危险性。当他汀类药物治疗后LDL-C已达标，但甘油三脂＞2.3 mmol/L，HDL-C＜1.0 mmol/L时，可考虑加用贝特类药物。对于无法达到降脂目标或对传统降脂药无法耐受时，可考虑使用其他种类的调脂药物。

4.4 抗血小板治疗

阿司匹林已被推荐用于T2DM患者和非T2DM患者心血管疾病的一级预防和二级预防。整体心血管风险评估是选择阿司匹林的基础，建议长期使用时，阿司匹林的最佳剂量为75～100 mg/d。我国及2012美国糖尿病协会（ADA）指南均指出：①具有心血管疾病病史的T2DM患者，应用阿司匹林75～150 mg/d作为二级预防措施。②10年心血管风险为10.0%的患者，应服用阿司匹林作为一级预防；10年心血管风险为5.0%～10.0%的患者，可以考虑使用阿司匹林作为一级预防（ADA认为必需根据临床判断）；10年心血管风险＜5.0%的患者，不推荐使用阿司匹林。③对于已有心血管疾病，且对阿司匹林过敏的T2DM患者，可考虑使用氯吡格雷（75 mg/d）作为替代治疗。④对于发生急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes, ACS)的T2DM患者，可使用阿司匹林+氯吡格雷联合治疗1年。

参考文献

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