王　立，杨云娇，张　烜，李永哲，张奉春

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 风湿免疫科 风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一种以肝脏为主要靶器官的自身免疫性疾病，病理表现为肝内小胆管进行性非化脓性炎性破坏，疾病进展的终点是肝硬化。越来越多的研究发现，PBC的病变并不局限于肝脏，其他脏器受累的情况非常多见；另外，相当一部PBC患者同时合并干燥综合征(sjögren’s syndrome，SS)、系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)等其他结缔组织病(connective tissue diseases，CTD)。系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种经典的、发病率相对较高的CTD，但是SLE与PBC共存的现象却并不多见。本文力图通过对这一现象的总结和归纳，寻找有意义的临床特点，以期对临床思维的建立、疾病的诊治探索有所帮助。

对象和方法

病例来源

2000年1月至2012年1月北京协和医院住院及门诊PBC患者、纳入风湿免疫科PBC数据库者356例，纳入时按照美国肝脏病学会2000年的PBC分类标准[1]。本研究按照美国肝脏病学会2009年制定的PBC分类标准[2]对上述356例患者进行重新评价，剔除34例，保留322例。

诊断标准

PBC诊断标准：符合美国肝脏病学会2009年制定的PBC分类标准[2]。以下3条中符合2条或以上者可诊断为PBC：(1)碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT)等反映胆汁淤积的生化指标升高；(2)抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibodiy，AMA)阳性；(3)肝脏病理检查示非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管损害，同时除外肝内局部胆管梗阻或肝外胆管梗阻、病毒性肝炎、酒精性肝病、药物性肝损伤等肝脏疾病。

SLE诊断标准：SLE诊断符合2009年美国风湿学会标准[3]。

分组标准

同时符合上述PBC与SLE标准者，纳入PBC合并SLE组；符合PBC诊断，未满足其他任何一种CTD诊断者，归入单纯PBC组。

统计学分析

应用SPSS 18.0软件，两组资料比较用二项分布检验、t检验、χ2检验或Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

结　　果

一般情况分析

322例PBC患者中，女294例，男28例，平均年龄(53.2±11.7)岁，平均随诊(5.8±3.5)年，抗核抗体(anti-nuclear antibody，ANA)阳性率87.0%(275316)，AMA阳性率90.9%(290319)，抗线粒体抗体M2亚型(AMA-M2)(139.6±107.9)Uml。

PBC合并SLE患者

322例PBC患者中，单纯PBC者172例，合并SS者121例，合并SLE者12例(3.7%)，合并多发性肌炎(ploymyositis，PM)10例，合并类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)10例，合并SSc者9例。

合并SLE的12例患者均为女性，平均年龄(50.1±9.4)岁。其中，6例为单纯SLE重叠，另6例除SLE外还重叠了1～2种其他CTD(表1)。

12例PBC合并SLE患者中，5例以雷诺现象起病；ANA的核型包括均质型(H)、斑点型(S)、均质核仁型(HN)、胞浆型(C)等；2例患者有抗磷脂抗体(anticardiolipin antibody，ACL)阳性。其中9例患者先诊断SLE ，另外3例患者先诊断PBC(表2)。

单纯PBC与PBC合并SLE的特点比较

PBC合并SLE组与单纯PBC组比较，白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、ALP、γ-GT、IgM水平均偏低，差异有统计学意义(P值分别=0.000、0.004、0.001、0.020、0.000及0.000)。两组在性别比例、年龄、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、ANA及AMA阳性率等差异无统计学意义(表3)。

表1　12例PBC合并SLE患者情况Table 1　Distribution of coexistence 12 PBC patients overlapped SLE

PBC：原发性胆汁性肝硬化；SLE：系统性红斑狼疮；CTD：结缔组织病；SS：干燥综合征；APS：抗磷脂综合征；SSc：系统性硬化症

讨　　论

SLE和PBC都好发于女性自身免疫性疾病患者，前者多发生于育龄期年轻女性，后者常见于40～60岁的中年女性，两者共存的情况并不多见。

PBC是CTD中常见的肝功能异常的原因，尤其在SS和SSc患者中，我国PBC患者合并SS者最常见[4]。国外也有关于PBC与其他自身免疫性疾病共存的报道，英国研究人员Watt等[5]报道了160例PBC患者的队列研究，其中53%的患者合并有1种以上的自身免疫性疾病，以SS、自身免疫性甲状腺炎、SSc和RA最多见，病例数分别为40例(25%)、37例(23%)、27例(17%)和12例(8%)。意大利Marasini等[6]研究了170例PBC患者的病历资料，其中54例有雷诺现象，合并CTD的患者中SSc最多见，占总病例数的12.3%(21例)。本研究中，PBC合并SLE的病例数排在第2位，高于SSc的合并率。Chowdhary等[7]在40例SLE患者中发现了3例PBC患者。Efe等[8]回顾分析了147例SLE患者，36例有肝酶异常，其中有7例(4.7%)诊断了自身免疫性肝病，4例为自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)，2例为PBC，1例为AIH及PBC重叠。这些报道和本研究都说明，PBC作为SLE患者肝酶异常的原因已经得到越来越多的认识。

表2　12例PBC合并SLE患者的临床资料Table 2　Clinical features of 12 PBC patients combined with SLE

PBC：原发性胆汁性肝硬化；SLE：系统性红斑狼疮；ANA：抗核抗体；dsDNA：双链DNA；ACA抗体：抗着丝点抗体；抗RNP抗体：抗核糖体蛋白抗体；ACL抗体；抗心磷脂抗体

表3　单纯PBC与PBC合并SLE的临床特点比较Table 3　Compare of PBC combined with SLE and PBC patients

WBC：白细胞计数；Hb：血红蛋白；PLT：血小板计数；ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；ALP：碱性磷酸酶；γ-GT：谷氨酰转肽酶；ANA：抗核抗体；AMA：抗线粒体抗体；*与单纯PBC组比较P<0.05

SLE是发病率最高的CTD之一，也是经典的自身免疫病的原型，可以有多器官、多系统受累，尤以皮肤、肾脏和中枢神经系统受累多见。虽然肝脏受累或肝损害并不是SLE的典型表现，也未被列入SLE的分类标准，但临床型或亚临床型的肝脏病变并不少见，发生率约25～50%[9]。除了原发病导致的肝脏自身免疫性损伤或破坏外，药物性肝损伤、合并病毒性肝炎或非酒精性脂肪肝、合并自身免疫性肝病、结节性退化性增生、肝脏血管炎等都是SLE常见的肝酶异常的原因[10]。另外，某些SLE平滑肌受累的亚型中，胃肠道和输尿管平滑肌的受累可导致假性肠梗阻、肾盂积水等临床表现，还有部分患者同时或单纯存在肝外胆管的平滑肌受累，导致发生梗阻性黄疸，称为内脏平滑肌运动障碍综合征(visceral muscle dysmotility syndrome，VMDS)[11]。甚至还有某些SLE患者的首发症状即类似暴发性肝炎的表现，从传染病专科医院除外嗜肝病毒感染后转诊至风湿免疫科继续治疗。有学者提出过“狼疮肝炎(Lupus Hepatitis，LH)”的概念，将SLE的诸多肝损害表现均归为其中[12]。一般而言，新发SLE患者如果发现肝酶或胆酶的异常，则提示可能是SLE本身累及肝脏，造成了肝损害[13]。而如果在规范治疗和随诊一段时间后，SLE病情已处于稳定期，发现或仍然存在肝损害，则可能是由于药物或合并自身免疫性肝病等因素导致。日本研究者Takahashi等[14]总结了164例随诊的SLE患者的情况，其中60例(36.6%)出现肝损害，其原因包括药物(31.7%)、脂肪肝(16.7%)、AIH(10.0%)和PBC(3%)等。

当SLE和PBC共存时，PBC常早于SLE发生，也有部分患者在诊断SLE 若干年以后才被诊断为合并PBC[15]。然而，本研究先出现SLE的患者(912)居多，其中部分患者诊断SLE时同时发现了明确的AMA和AMA-M2抗体，但ALP、γ-GT正常，在长期的随诊中逐渐出现了生化指标的异常，最终诊断为PBC。

本文通过对PBC和SLE合并患者的资料分析，发现其与单纯PBC患者相比，存在有显著差异的实验室检查指标。如外周血三系(WBC、Hb及PLT)降低，这与SLE易累及血液系统的特点相符。PBC合并SLE患者的PBC特征性的生化指标如ALP、γ-GT、IgM水平低于单纯PBC患者。有研究表明，PBC患者初治时的ALP、γ-GT和IgM水平可能与肝脏病变的严重程度及对熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)的生化应答是否良好有关，对预后也有提示作用[16]。这提示SLE很可能是PBC的一个保护性因素，由于SLE的存在而使PBC的肝损害相对变轻。上述提示在文献中没有找到相应的解释和答案，有待于设计更严格的队列研究做进一步的研究和验证。

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