黄新翔，王俊祥

(河北医科大学 第三医院免疫风湿科，石家庄 050051)

类风湿关节炎(rheumatiod arthritis, RA)是一种病因不明的，以对称性、慢性、进行性多关节炎为主要表现的自身免疫性疾病。RA患者除关节及系统受累外，常合并有骨量减少或骨质疏松(osteoporosis, OP)，增加了骨折的危险性，影响预后。本研究通过检测骨密度(bone mineral density, BMD)、骨代谢参数[骨钙素(bone gal protein, BGP)、骨保护素(osteoprotegerin, OPG)]及炎性因子白介素(interleukin, IL)-1β等的水平，分析RA合并OP的可能机制，为临床防治提供参考。

对象和方法

对象

2007年3月至2008年10月于河北医科大学第三医院免疫风湿科住院的60例RA患者，诊断符合美国风湿病协会(American College of Rheumatology, ACR)1987年修订的RA分类标准，均未长期(≥1月)应用过糖皮质激素(glucocorticoid, GC)、生物制剂或甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)、来氟米特(leflunomide, LEF)等改变病情抗风湿药(disease-modifying antirheumatic drug, DMARD)，除外合并其他结缔组织病及自身免疫性疾病、内分泌系统疾病、严重肝肾功能损害、恶性肿瘤、发病前曾诊断原发性OP、长期使用影响骨代谢药物者。选择同时期我院门诊健康体检者，且排除了影响骨代谢的慢性疾病者20例为对照组。

BMD测定及OP诊断标准

采用法国MEDLINK公司生产的Osteocore 3双能X线骨密度测定仪对患者进行腰椎前后位(L2～L4)、双侧股骨颈、大转子的BMD值测定。测量由经过专门培训的技术人员进行，BMD测定点的选取依据机器标准操作规定定位，排除人为操作误差对测定结果的影响。所有BMD检测值均由法国MEDLINK公司配置的软件进行分析。

BMD值低于同性别、同种族健康成人的骨峰值不足1个标准差属正常；降低1～2.4个标准差为骨量减少；降低程度≥2.5个标准差诊断为OP。用T值(T-Score)表示，即T值≥-1.0为正常，-2.5

骨代谢参数以及IL-1测定

所有受试者禁食10 h以上，清晨经肘静脉采血4 ml，室温静置30 min，离心分离血清(3 000 rmin，10 min)，放置于-30℃冰箱保存待测。骨代谢参数BGP、OPG及炎性因子IL-1β水平检测采用酶联免疫吸附法测定，试剂盒为上海西唐生物科技有限公司产品，完全按照试剂盒提供的操作方法和步骤完成。

临床指标测定

所有患者均检测并记录血细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、血清C反应蛋白(C reactive protein, CRP)、类风湿因子(rheumatoid factors, RF)、血清钙(calcium, Ca)、磷(phosphorus, P)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)等临床指标。

统计学方法

结　　果

一般资料

60例RA患者中男16例，女44例(绝经前8例，绝经后36例)；年龄(21～79)岁，平均(53.5±14.1)岁；病程(2～120)个月，平均(30.7±29.9)个月。对照组20例中男4例，女16例，年龄(26～72)岁，平均(49.5±18.3)岁。两组在年龄、性别方面均差异无统计学意义(P>0.05)。

RA患者合并OP

测定60例RA患者的BMD结果显示，OP的发生率为56.67%(3460)，女性(2944)高于男性(516)(χ2=5.740，P<0.05)，绝经后(2836)高于绝经前(18)(χ2=9.678，P<0.01)，OP在不同测量部位的发生率不同(χ2=19.872，P<0.01)，其中大转子处(3260)最高。

RA患者骨代谢参数及IL-1β的测定结果

OPG、BGP、IL-1β的改变与对照组比较见表1。

表1　RA患者OPG、BGP及IL-1β的测定结果Table 1　Serum levels of OPG,BGP and IL-1β of the subjects in RA group and healthy controls

RA：类风湿关节炎；BGP：骨钙素；OPG：骨保护素；IL-1β：白介素-1β

RA患者中OP组与非OP组的比较

将骨量正常或骨量减少的患者共26例归为非OP组，与34例合并OP者进行比较，结果显示，两组间在年龄、Ca、ALP、OPG、IL-1β等方面的差异具有统计学意义(P<0.05)。与非OP组相比，OP组患者年龄大，Ca水平低，ALP、OPG及IL-1β水平高。而病程、RF、ESR、CRP、P、BGP等的差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

RA患者BMD与骨代谢参数、IL-1β和临床指标之间的相关性

经直线相关分析，RA患者腰椎、股骨颈及大转子BMD值与年龄均呈负相关，其中股骨颈(r=-0.462，P<0.01)及大转子(r=-0.270，P<0.05)有统计学意义。各部位BMD与OPG、IL-1β、BGP、病程、RF、炎性指标(ESR、CRP和血小板计数)及Ca、ALP等均无显著直线相关(P>0.05)。

讨　　论

RA是以对称性多关节炎为主要临床表现的自身免疫性疾病，当RA病变侵及软骨下骨及骨组织时会造成骨量减少、BMD下降、骨骼脆性增加，可并发OP甚至骨折。目前，临床上对RA合并OP的防治重视不足。RA早期即可出现炎性关节周围的OP，这一改变是RA早期X线检查的重要特征，此外RA还可出现全身性的OP。本研究中RA患者OP的发生率达56.67%，显著高于我国50～89岁女性的OP发生率(31%)[2]。且高龄、女性及绝经均为OP的高危因素[3]，说明其原因除疾病本身外，也与年龄增长、绝经导致骨丢失增加有关。

现已证实，RA存在破骨细胞(osteoclast, OC)的过度活化，在骨破坏中起了关键性作用。OPG是对OC起调控作用的一种关键性负调因子，可抑制OC的分化及骨吸收活性。本研究中RA患者血清OPG水平降低，说明RA患者体内抑制骨破坏的保护因素减少，而OP组高于非OP组，则可能为机体对骨破坏的一种保护机制，骨丢失后OPG的表达反应性上调；另一方面，也说明合并OP的RA患者存在更高的骨转换率。BGP是反应骨代谢情况的另一项重要指标，BGP由成骨细胞合成，血中BGP水平能反映成骨细胞的活性，在更大程度上反映的是骨转换，国内外对RA患者BGP测定的结果并不一致[4-5]。在本研究中，RA患者血清BGP水平有显著升高，说明了RA患者骨转换率增高，骨破坏加强的同时骨形成也代偿性的增加。OP组与非OP组BGP水平无明显差异，可能是与骨量减少的RA患者纳入了非OP组，而其中部分患者骨代谢水平与OP者相近，造成统计学差异不显著。

表2　RA患者OP组与非OP组比较Table 2　Comparison of the clinical and laboratory data between non-OP group and OP group

RA：类风湿关节炎；RF：类风湿因子；ESR：红细胞沉降率；CRP：C反应蛋白；Ca：血清钙水平；P：磷水平；ALP：碱性磷酸酶；BGP：骨钙素；OPG：骨保护素；IL-1β：白介素-1β

IL-1β是IL-1家族中起主要作用的分子形式，主要由单核-巨噬细胞分泌，也可由内皮细胞、B淋巴细胞和活化的T淋巴细胞产生，是滑膜炎性反应和血管翳形成的关键介质，参与了RA的炎性反应过程。IL-1β在介导RA患者骨和软骨破坏以及加重其损害方面起了关键性作用，一方面诱导滑膜细胞增殖，并使软骨细胞和滑膜细胞产生更多的基质金属蛋白酶(matrix metalloprot-einase, MMPs)而导致软骨降解，另一方面通过下调MMP-3抑制剂金属蛋白酶组织抑制剂-3的表达、抑制基质蛋白合成而阻止软骨修复，同时局部的破坏产物又能刺激IL-1β的合成，形成恶性循环[6-7]。本研究显示，RA患者IL-1β水平明显升高，在合并OP组更加明显，提示IL-1β不仅作为炎性介质参与了RA病情的发生发展，也参与了RA病变过程中局部和全身的骨丢失[8]。

本研究发现，合并OP的RA患者比骨量正常或骨量减少的RA患者Ca低而ALP高，OP组Ca降低可能是与该组患者年纪相对偏大，消化吸收功能偏弱，同时炎性反应使食欲下降、饮食中钙摄入不足、关节肿痛而使户外活动减少等有关。而Ca降低可刺激甲状旁腺素分泌增多，从而促进了OC活性增强，进一步导致骨重建循环平衡破坏，骨转换加快，可能再次加重了骨丢失。ALP为反应骨形成的指标，合并OP的RA患者血清ALP升高，说明在骨丢失加重的同时也伴随着骨形成的代偿性增加。

RA患者BMD除了与年龄存在显著负相关外，与骨转换参数、炎性指标以及临床指标之间均未发现显著相关关系，且OP与非OP组在RF、ESR、CRP等反映病情活动的指标方面无统计学差异，说明OP的形成是一个多方面因素综合促成的渐进的过程，而与短期内骨代谢和病情活动情况关系不大，反应病情活动的指标如CRP、ESR等同时受多种其他因素影响，可在短期内波动，而BMD的变化具有时间累积效应，使两者的变化可能不同步。

综上所述，RA患者存在较高的OP发生率，老年及绝经后女性患者尤为明显，RA患者的骨丢失以外周关节更为显著。RA患者存在骨转换率升高、骨丢失加快的同时骨形成也代偿性增强，但骨形成仍不足以抵抗骨丢失，最终导致OP的出现。应积极防治RA患者的骨丢失，以减少骨折等致残性并发症的发生，改善RA患者预后。

[1]中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊疗指南(讨论稿)[J].中华全科医师杂志，2006，8：455.

[2]程晓光，杨定焯，周琦，等.中国女性的年龄相关骨密度、骨丢失率、骨质疏松发生率及参考数据库—多中心合作项目[J].中国骨质疏松杂志，2008,14：221

[3]Lee SG, Park YE, Park SH, et al. Increased frequency of osteoporosis and BMD below the expected range for age among South Korean women with rheumatoid arthritis[J]. Int J Rheum Dis, 2012, 15：289.

[4]Terpos E, Fragiadaki K, Konsta M,et al.Early effects of IL-6 receptor inhibition on bone homeostasis：a pilot study in women withrheumatoid arthritis[J]. Clin Exp Rheumatol, 2011, 29：921.

[5]刘红春,魏爱卿,李文胜,等.类风湿性关节炎患者治疗前后血清骨钙素及肿瘤坏死因子α水平的变化[J].郑州大学学报(医学版)，2007，2：266

[6]Strand V, Kavanaugh AF. The role of interleukin-1 in bone resorption in rheumatoid arthritis[J]. Rheumatology(Oxford), 2004,43：iii10

[7]Jeong JG, Kim JM, Cho H, et al. Effect of IL-1beta on gene expression in human rheumatoid synovial fibroblasts[J]. Biochem Biophys Res Commun,2004,324：3-7.

[8]Lacativa PG, Farias ML. Osteoporosis and inflammation[J]. Arq Bras Endocrinol Metabol, 2010, 54：123.