曲德勇 李 慧

(1. 泰山医学院，山东 泰安 271016；2.中国人民解放军第88医院儿科，山东 泰安 271000)

近年来人们对早产儿呼吸暂停(apnea of prematurity，AOP)病理生理有了更加深入的研究，但反复发作的AOP可致脑损伤，严重者可危及生命。AOP的发生率与胎龄和出生体质量密切相关。大多数发生于胎龄34～35 周的新生儿仅有7%发生呼吸暂停，胎龄30～32 周的新生儿50%发生呼吸暂停，而胎龄26～27周的新生儿呼吸暂停发生率为90%， 出生体质量<1000 g的新生儿AOP发生率为84%。临床上明显的呼吸暂停可以定义为：呼吸停止≥20 s；或不足20s，但合并有心动过缓、明显的低氧血症或发绀。心动过缓与呼吸暂停持续时间正相关。研究发现，AOP 持续10～14s 时，心动过缓发生率为10%，15～20 s时的发生率为34%，>20s时的AOP发生率高达75%[1]。 因此，NICU中需对AOP进行监测、评估和管理。

1 原发性AOP的发病机制

1.1 呼吸反射调节与化学调节的成熟度

早产儿在出生前就拥有了必要的反射来调节呼吸的频率和深度，出生后早产儿也会增加每分钟通气量来适应吸入气体中CO2浓度的增加，但不同胎龄的早产儿这种适应能力不同。早产儿对低氧的通气反应表现为双期性，短暂的通气频率增加后出现较长时间的血氧下降，具体机制仍不清楚。另一方面，间歇性的低氧刺激并促进其外周化学感受器的成熟，导致周期性的低碳酸血症，使血中CO2水平降低到接近呼吸暂停发生时的阈值(较低)，进一步使早产儿的呼吸不稳定。早产儿对于高碳酸血症的反应表现为延长呼气时间，而非增加呼吸频率或潮气量，最终使其每分通气量下降，是AOP的重要原因[2]。

1.2 呼吸模式与呼吸暂停

早产儿呼吸模式的多样性是早产儿呼吸的主要特征，其中包括周期性呼吸。周期性呼吸中，呼吸频率和潮气量的周期性变化主要归因于呼吸中枢调控的不稳定性，这种有规律的异常呼吸在早产儿极为常见，这种周期性呼吸约50%转化为呼吸暂停。最近研究发现，遗传因素也是早产儿原发性AOP危险因素之一[3]。

1.3 睡眠状态与呼吸暂停

早产儿有80%的时间处于睡眠状态， 而大部分的睡眠属于快速动眼睡眠(REM)。 观察发现，快速动眼睡眠期的呼吸运动较安静睡眠不稳定，更易发生呼吸暂停，从快速动眼睡眠觉醒后的早产儿易发生喉部关闭而导致 AOP 发生。 因此，唤醒发生 AOP 的早产儿可能会更加重呼吸暂停症状[4]。

1.4 胃食管反流与呼吸暂停

胃食管反流(GER)与 AOP 的关系目前正在进一步的研究，目前还没有证据表明胃食管反流与 AOP 之间的因果关系，也没有证据支持应用抗反流药物治疗AOP[5]。但是已有研究结果表明：①呼吸暂停常发生在餐后；②动物实验提示，将少量液体导入喉部时，可刺激喉部化学感受器，引起反射性呼吸暂停；③采用传统方法检测食管pH值发现，在胃食管反流后易发生呼吸暂停[6]。

2 继发性AOP的发病机制

①组织供氧不足，包括引起低氧血症的肺部疾病、严重贫血、休克、某些先天性心脏病。②感染性疾病，如败血症、化脓性脑膜炎、新生儿坏死性小肠结肠炎。③中枢神经系统功能紊乱，如窒息后缺氧缺血性脑损伤、脑水肿、颅内出血、红细胞增多症及抽搐等。④代谢性紊乱，如低血糖、低血钙、低血钠、高血钠及酸中毒等。⑤环境温度过高或过低，影响婴儿发热或低体温。⑥母亲用量麻醉止痛药。⑦高胆红素血症并发核黄疸[7]。

3 诱发或加重呼吸暂停的其他因素

许多疾病或药物可能诱发或加重AOP。动物实验证实，前列腺素样物质和阿片样物质在呼吸暂停中可能起了一定的作用，都是通过降低细胞内的cAMP水平而引起的呼吸暂停。早产儿呼吸暂停时血浆及脑脊液中β内啡肽可能参与了早产儿呼吸暂停的病理生理过程[8]。中枢神经系统疾病包括颅内出血、缺氧缺血性脑病都可能诱发AOP， 而呼吸暂停的发生也可能在一定程度上反映神经系统受损的程度[9]。AOP也可能是全身或局部感染的共同表现。贫血时由于红细胞携氧能力下降导致细胞缺氧， 也能诱导 AOP 发生。 其他与 AOP 发生有关的因素还包括低体温、血糖、电解质不稳定、先天性心肺发育畸形等。

4 呼吸暂停的治疗

4.1 病因治疗

积极治疗原发病，对病因比较明确的进行相应治疗。如果有低血糖、低血钙、低血镁等情况应及时补充。胃食管反流、先天性心肺畸形予以相应的药物治疗和手术治疗。

4.2 一般治疗

①避免干扰，减少不必要的操作，减少不良刺激，尤其是吸痰、穿刺、插鼻氧管、胃管等。②保持环境安静，避免环境温度过低或过高；③俯卧位头部正中线位置，防止上呼吸道梗阻，能增强胸腹呼吸运动时的协调性并能稳定胸壁而不影响呼吸方式和氧饱和度。④注意血氧饱和度，必要时予以适当的氧气吸入。⑤注意血细胞分析，纠正或预防贫血，红细胞比容减少，可予以悬浮红细胞静滴，提高红细胞比容，减少呼吸暂停。⑥早产双胞胎同暖箱可减少呼吸暂停的发生[10]。⑦口胃饲管代替鼻胃饲管可能有利于呼吸暂停的早产儿[11]。一项回顾性分析显示，在有胃食管反流的早产儿采用经幽门喂养可减少呼吸暂停和心动过缓的发生次数，但是在对有呼吸暂停的早产儿采用何种喂养方式最佳仍需进一步研究[12]。

4.3 刺激呼吸

患儿出现呼吸暂停，应立即进行弹足底、摸脊背、软毛刷刷头、托背部加唤醒等刺激呼吸。许多研究发现感觉刺激，包括触觉、嗅觉刺激对 AOP 治疗有效。作为最常用的干预措施，触觉刺激可能通过对脑干产生非特异性的兴奋性来引发呼吸。以往的研究发现，触觉刺激能减少35%的呼吸暂停发作，但现在认为触觉刺激常会唤醒患儿，反而会使呼吸状态发生改变，加重症状[13]。

4.4 持续气道正压通气(CPAP)和间歇正压通气(IPPV)

鼻塞持续加压呼吸可增加功能气量和肺容积，对频发的阻塞性或混合性呼吸暂停有很好的治疗效果[14]。CPAP 被认为是目前最安全有效治疗新生儿呼吸暂停的方法。通过鼻罩或面罩输送持续的空气氧气混合气体，在气道上产生正压，防止上气道及肺泡塌陷，可增加功能残气量和降低呼吸功，改善氧合和降低心动过缓的发生。经鼻间歇正压通气(NIPPV)也可用于治疗早产儿呼吸暂停，可以看成是经鼻持续气道正压通气(NCPAP)的增强。系统评价显示，NIPPV能有效治疗AOP，并能防止气管插管后拔管失败，减少机械通气的使用。目前，大多数新生儿病房内应用的NIPPV模式是非同步的[15]。一项随机对照研究发现，可变流量的CPAP比传统模式的NIPPV更有效。因此，治疗AOP的关键是改善呼吸功能，同步模式的NIPPV与可变流量的CPAP有同样的效果。

4.5 吸入CO2

CO2是刺激哺乳动物呼吸的生理兴奋剂，而AOP 的发病机制之一是早产儿CO2生理基线低于发生呼吸暂停阈值[16]。因此，将CO2提高至阈值 1-2 mmHg 以上可能会减轻或终止呼吸暂停发生。最近，一个随机对照试验比较茶碱和吸入CO2治疗 AOP，结果提示， 早产儿吸入较低浓度的 CO2(0.8%)与茶碱有相同的疗效，而且0.8%CO2对脑血流速度无影响，较茶碱的不良反应少。不过患儿可能会对吸入的CO2快速产生耐受，长期应用仍需进一步评估[17]。

4.6 药物治疗

4.6.1甲基黄嘌呤类药物

目前甲基黄嘌呤类药物仍是治疗AOP的主要药物，包括茶碱、咖啡因和氨茶碱。甲基黄嘌呤类是非选择性腺苷受体拮抗剂，能增加化学感受器对CO2的敏感性，增加每分通气量，还能增加膈肌收缩力，减轻膈肌疲劳，并改善呼吸肌收缩力，增加心脏排出及改善氧合作用。甲基黄嘌呤类药物常见不良反应有心动过速、心率不齐、易激惹、消化道症状(如腹胀、喂养不耐受、呕吐等)。①咖啡因的血浆半衰期为100h，相较于茶碱的30h，咖啡因有更安全的治疗范围。最近，对甲基黄嘌呤类药物治疗AOP安全性的研究显示，咖啡因能降低支气管肺发育不良发生率，并能显著降低脑瘫和认知发育延迟的发生。提示咖啡因可能在神经发育中起重要作用[18]。目前，可获得的咖啡因产品多是枸橼酸咖啡因，含咖啡因有效成分为50%。早产儿咖啡因半衰期的延长导致血浓度波动小，并允许24 h 的用药间隔[19]。基础负荷剂量20 mg/kg，24 h 后给维持量，每次5mg/kg，1次/d，推荐静脉滴注，给药时间超过10 min，也可口服，吸收较好，0.5 h 达到有效血药质量浓度(5～20 μg/ml)[20]。②氨茶碱：负荷量4～6 mg/kg，静脉滴注，12小时后给维持量每次2 mg/Kg，每天2～3次，保持血药浓度5-15ug/ml，疗程5-7天；氨茶碱副反应较多，有烦躁、窦速、惊厥、尿量增多、脱水、高血糖等[21]。

4.6.2多沙普仑

多沙普仑作用类似于甲基黄嘌呤类药，与甲基黄嘌呤类药有协同作用，低剂量主要是外周作用，较大剂量主要作用于中枢，能增加呼吸频率和每分钟通气量。由于不确定的不良反应，目前对多沙普仑的应用仍存在争议。临床常用剂量1.5 mg/(kg·h)。短期不良反应包括易激惹、胃潴留和血压不稳定。而由于研究数量有限，多沙普仑长期不良反应仍不确定。目前研究对应用多沙普仑的患儿进行脑血流动力学监测，发现该药使脑氧供降低，血氧耗增加，可能使脑血流速度下降[22]。 因此不推荐常规使用多沙普仑，而应用于对甲基黄嘌呤治疗抵抗的患儿。

4.6.3纳洛酮

纳洛酮是阿片受体拮抗剂，可全面拮抗和阻断β-EP对人体的生物作用，清除或减轻对人体细胞的损伤，可针对性拮抗及阻断β-EP对呼吸循环机中枢系统的抑制作用[23]。主要用于母亲产前4-6小时用过麻醉剂如哌替啶者(母亲吸毒者禁用)，或者经氨茶碱治疗不理想者，用法为0.01～0.03 mg/kg，静脉推注，继而0.5 μg/(kg·min)持续静脉维持，国内主张0.1 mg/kg静脉滴注，必要时4～6小时后重复使用[24]。

呼吸暂停是早产儿常见症状，处理不当可致脑损伤，甚至死亡。原因众多，应当做出合适治疗前做出全面的评估。加强监测，明确呼吸暂停的持续时间、病理生理情况。AOP 发病机制复杂，呼吸中枢和呼吸系统发育未成熟是其主要原因，同时遗传特异性体质及多种神经递质在其发病中亦起十分重要的作用。刺激呼吸是应急手段，药物治疗在病因的基础上首选甲基黄嘌呤药物。有迹象表明咖啡因比氨茶碱耐受好，对早产儿中枢性原发性AOP疗效更好，药物治疗无效可应用机械通气。物理方法及药物治疗疗效目前仍无满意效果，所以AOP 的发病机制及临床诊治手段尚需进一步的研究。

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