刘 欣 综述，肖 青，吕敬龙 审校

（重庆医科大学附属第一医院血液科，重庆 400016）

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，其发生、发展是一个多基因、多阶段的演变过程［1－2］。从基因层面对肿瘤的发生机制进行研究，从而协助肿瘤的诊断、治疗及预后评估，是目前科学研究的重点。TGFBI基因是一个新发现的基因，其蛋白由683个氨基酸组成，相对分子质量为68kD，其氨基端为4段肽链组成的同源序列FAS1蛋白功能域；羧基端为精氨酸－甘氨酸－天门冬氨酸组成的RGD模体。人类TGFBI基因共含有17个外显子，其跨度大约是35kb［3］。研究发现TGFBI的缺失或低表达会导致细胞过度增殖，促成肿瘤发生；同时，TGFBI过表达也可促进肿瘤的发展［4－5］。由此推测，TGFBI基因犹如一把双刃剑，沉默和过表达都可能导致肿瘤的发生、发展。

1 TGFBI过表达与肿瘤的关系

1.1 TGFBI与结肠癌 肿瘤转移是一个复杂、多步骤和连续的过程，包括黏附作用的减弱、肿瘤细胞侵入邻近组织、肿瘤细胞通过血液循环及淋巴结转移［6］。近年来，研究发现TGFBI的异常表达与结肠癌的诊断、治疗及预后评估均存在密切关系［7］。Ma等［4］采用组织芯片免疫组织化学技术对66例结肠癌患者样本进行分析，结果显示，TGFBI的过表达在Ⅲ期和Ⅳ期（32.2%，n＝31）比Ⅰ期和Ⅱ期（18.5%，n＝27）更明显，而正常上皮组织（n＝8）无TGFBI表达。此外，TGFBI过表达与倾向转移和转移的肿瘤的恶性程度有密切联系，且抑制TGFBI的表达可显著降低肿瘤的转移，由此推测肿瘤转移过程与TGFBI的过表达相关。对其转移相关机制进行深入研究，结果发现TGFBI通过其羧基末端RGD肽与整合素αvβ5结合，从而激活Src酪氨酸蛋白激酶，活化的Src酪氨酸蛋白激酶使内皮细胞钙黏蛋白（VE－cadherin）和β－连环素（β－catenin）残基发生磷酸化，并促使VE－cadherin与β－catenin复合物的分离，继而导致内皮细胞迁移。由此可见，检测TGFBI在结肠癌组织中的表达有助于对结肠癌生物学特性和预后情况作出判断。

1.2 TGFBI与食管癌 Hourihan等［8］采用基因芯片技术对食管癌患者进行1 176个癌症相关基因检测，并用患者的正常黏膜组织作为对照。他们发现，大约59%的基因被检测到有表达，同时15个基因（1.3%）相对正常组织表达差异有统计学意义（P＜0.05），其中9个基因呈现高表达，分别是基质金属蛋白酶Ⅱ、鸟氨酸脱羧酶、细胞角蛋白8和18、整合素alpha 3和6、TGFBI、β－连环蛋白以及CDC25B；6个基因呈现低表达，分别是细胞角蛋白4和13、PAI－2、IRAP、RARG以及 MAD。深入研究发现上述差异性表达基因与细胞黏附、基因转录以及肿瘤细胞增殖有着密切联系，由此推测TGFBI的过表达可能对食管癌的发生、发展有着重要意义。

1.3 TGFBI与肾癌 肾癌是泌尿系常见的肿瘤之一，美国每年将近有54 000例的新增病例，有大约13 000例患者因此而死亡［9］。根据组织学类型可分为透明细胞肾癌、乳头状肾细胞癌、嫌色细胞癌、Bellini集合管癌及未分类肾细胞癌5个类型；每个类型有其独特的临床特征并受不同的分子机制调控。因此，个体化治疗策略和目标对于任何一种肾癌类型都有着重要的意义［10－11］。Matsuda等［12］采 用 Affymetrix 100KSNP 芯 片技术对35例透明细胞肾癌和12例乳头状癌患者进行基因拷贝数异常分析。研究结果显示基因拷贝数与VHL突变、肿瘤分级等病理特征有着密切联系。进一步用荧光原位杂交证实拷贝数基因TGFBI，由此推测TGFBI可能是原癌基因，并在肾癌的发生、发展中扮演重要角色。Sergey教授在对肾癌的研究中发现TGFBI和KLF10作为VHL的新调控靶点，不仅在肾肿瘤组织中呈现高表达，而且在肿瘤的生长、转移、侵袭中发挥重要作用［13］。

1.4 TGFBI与脑胶质瘤 随着新兴生物学技术在肿瘤研究中的广泛应用，肿瘤分子机制也得到深入的研究。最近，Lin等［14］采用大规模平行测序技术（massively parallel signature sequencing，MPSS）对脑胶质瘤患者的基因进行分析发现，与健康人相比，有4 535个基因有差异性表达；随后，从19例脑胶质瘤患者和9例健康人中随机挑选高表达基因CH13L1、FOXM 1和低表达基因NRGN、L1CAM进行统计学分析（P＜0.05）。进一步研究发现，SOX4和 TGFBI（非Smad－TGF－β）分别介导的TGF－β信号通路在脑胶质瘤患者中被激活，并且SOX4和TGFBI与上述高表达基因呈正相关。非Smad－TGF－β通路的发现有助于进一步了解脑胶质瘤的分子机制，同时也为基因靶向治疗提供了新的思路。

1.5 TGFBI与口腔鳞状细胞癌 口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）是最常见的口腔恶性肿瘤，但是，对其确切的发病机制却知之甚少，了解其基因的表达情况将有助于对该疾病做深入研究。最近，有学者对9例OSCC患者的16 617个基因进行cDNA芯片分析，发现47个基因在OSCC中有差异性表达，并随机抽取TGFBI、FADD及DUSP1共3个基因，并通过RT－PCR证实是过表达。随后结合层序聚类分析，结果显示上述差异性表达基因在OSCC的发病机制中有着重要作用，但有关TGFBI在该疾病中的作用仍有待进一步探讨［15］。

2 TGFBI低表达与肿瘤的关系

2.1 TGFBI与非小细胞肺癌 肺癌是目前发达国家最常见且病死率最高的恶性肿瘤。根据病理学分型，确诊的肺癌中约有80%为非小细胞肺癌（non－small cell lung cancer，NSCLC）。肺癌是全身性疾病，大多数NSCLC患者确诊时已是中晚期，并失去手术机会，化疗及放疗是针对这部分患者的主要治疗方法［16－18］。但是，治疗过程中出现化疗耐药已成为肿瘤治疗的一个瓶颈［19－20］，既往的肿瘤耐药机制不能完全解释肿瘤细胞的耐药现象。近来很多研究表明肿瘤微环境是产生耐药的重要原因，其中细胞外基质（extracellular matrix，ECM）及其受体整合素在肿瘤的耐药中扮演着重要的角色［21－22］。最近，Irigoyen等［23］就NSCLC患者与化疗耐药进行相关研究，结果发现细胞外基质蛋白TGFBI的表达与化疗药物顺铂、紫杉醇、吉西他滨及依托泊苷的敏感性呈显著负相关。这与Ahmed［24］和Zhao等［25］学者分别在卵巢癌和肺腺癌细胞的研究结果一致。随后，Irigoyen等［23］又对 H1299－TGFBIve和 A549－TGFBIsi分别进行TGFBI的过表达和沉默等相关处理，结果显示高表达TGFBI的细胞系不仅对化疗的敏感性增强，而且其生存率及IC50明显降低；上述发现提示TGFBI不仅可以作为预测NSCLC患者对依托泊苷、顺铂、紫杉醇及吉西他滨敏感的指标，而且对提高治疗效果和逆转对依托泊苷、顺铂、紫杉醇及吉西他滨的敏感性有着重要的意义［26］。

2.2 TGFBI与乳腺癌 目前，乳腺癌分级仍是最有价值的预后指标之一，但是通过乳腺癌分级来判断预后远不能满足临床的需要，因此，寻找更好的预后指标有着重要的意义［23］。随着对乳腺癌分子研究的不断深入，近年来有关基因及蛋白表达与乳腺癌预后的研究取得喜人的成绩。最近，Calaf等［22］运用免疫组织化学技术对192例不同阶段的乳腺癌患者进行TGFBI蛋白表达的检测，结果发现TGFBI蛋白的表达与乳腺癌组织的恶性程度明显呈负相关；此外，他们还观察到了良性组织相比浸润性导管癌其表达的TGFBI蛋白量高23倍。上述研究提示抑癌基因TGFBI分泌蛋白与乳腺癌的进展密切相关；并且，TGFBI蛋白可望成为乳腺癌演变过程的一个新的标志物。

2.3 TGFBI与皮肤癌 皮肤癌大多可能与环境中致癌因素关系密切，如HPV感染、紫外线照射、遗传或者长期接触有毒物质，但具体发病机制尚不清楚。Zhang等［27］将小鼠的TGFBI基因剔除，使其成为不表达TGFBI的缺陷型小鼠，结果表明，缺陷型小鼠更易罹患癌症，缺陷型小鼠胚胎成纤维细胞更易发生染色体畸变，细胞增殖活性增强，细胞复制过早进入S期。同时，缺失TGFBI可能导致转录因子CREB激活，上调cyclinD1蛋白的表达；而用遗传技术在小鼠的胚胎成纤维细胞中再导入TGFBI，可有效地逆转癌变过程。随后，他们对皮肤癌进行分析，经二羟甲基丁酸［7，12－dimethylbenz（a）anthracene，DMBA］处理的 TGFBI＋／＋（n＝25）、TGFBI＋／－（n＝21）及TGFBI－／－（n＝23）3种小鼠中，有43%（10／23）的TGFBI－／－小鼠在2.5～6个月内发生皮肤癌；相反，在长达6个月的观察中，TGFBI＋／－和TGFBI＋／＋小鼠的发生率分别是9.5%（2／21）和4%（1／25），并且 TGFBI－／－和 TGFBI＋／＋间比较差异有统计学意义（P＜0.01）。由此推断，TGFBI与皮肤癌的发生、发展、转移和预后有着密切的联系。

3 展 望

近年来，有关TGFBI与肿瘤相关性的研究越来越多，尽管TGFBI在部分肿瘤的诊断、治疗及预后等方面取得了可喜的成果，但其对肿瘤细胞的调节作用及其准确的分子机制仍需要进一步探讨，如：TGFBI在不同肿瘤组织中表达存在差异性的原因；TGFBI是如何在基因网络中发挥生物学活性等。随着现代分子生物学的进展和对TGFBI基因在不同肿瘤中作用机制的深入研究，其在不同肿瘤中究竟是如何发挥作用很快便会昭然若揭。

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