潘飞豹 综述，周冀英，谭 戈审校

（重庆医科大学附属第一医院神经内科 400016）

偏头痛与脑卒中是两种常见的、不同病因的神经血管性疾病，二者均引起患者生活质量下降并带来沉重的负担。最近的一项基于人群的流行病学调查显示，在中国，偏头痛的年患病率为9.3%，年花费可达3 317亿元人民币［1］；而脑卒中在中国城市与农村地区年发病率分别为219／10万、185／10万，在人口死因顺序中居第1位［2］。文献表明，一些血管疾病可以诱发有先兆偏头痛（migraine with aura，MA）及缺血性脑卒中，而脑缺血也是诱发偏头痛的先兆；临床实验则显示MA患者患缺血性脑卒中的风险增加了1倍。学术界认为偏头痛与脑卒中之间有很多关联，但其机制未明。因此，本文就偏头痛与脑卒中的关联作一简要综述。

1 偏头痛及脑卒中风险

1.1 流行病学研究 在过去的40年里，许多基于临床及基于人群的研究和荟萃分析已评估了偏头痛与缺血性脑卒中风险的关联。这些研究表明，偏头痛使缺血性脑卒中的风险增加了约1倍［3－5］。在大多数研究中，特别是在那些前瞻性设计研究中，该关联是明显的，主要表现为MA患者患缺血性脑卒中的相对危险度是2.16，这种风险对于那些偏头痛发作频率更高的患者也更大［4］。

1.2 偏头痛患者患缺血性脑卒中的危险因素 很多因素可能会增加偏头痛患者脑卒中的风险。Schurks等［4］研究发现，同时吸烟和使用口服避孕药的年轻女性MA患者，患缺血性脑卒中的风险明显增高，达到了10倍。偏头痛不仅与各种增加心血管疾病的危险因素相关，与遗传因素也有关。有研究表明，亚甲基四氢叶酸还原酶基因的多态性会增加MA患者患缺血性脑卒中的风险［6］。偏头痛和血管性疾病也都被认为与遗传因素有关，例如，与血管紧张素转换酶I（angiotensin－converting enzyme I，ACEI）的多样性相关［7］。最新的全基因组关联研究的结果表明，MA与缺血性脑卒中的关联与细胞外基质磷酸糖蛋白基因（MEPE基因）的多态性相关［8］，但仍需进一步研究，以明确MA使脑卒中风险增加的根本机制。

1.3 神经影像学研究 多项神经影像学研究表明，偏头痛患者大脑白质高信号的患病率增高。在Swartz等［9］的研究中，偏头痛患者脑白质异常的风险增加了4倍。而Kruit等［10］则认为，脑白质高信号的风险随偏头痛发作的频率增加而增加，提示是剂量－反应关系，该研究还认为MA与主要位于小脑和脑干的梗死样病灶有关联。但最近一项来自法国的基于人群（65岁及以上年龄的个体）的研究表明MA与主要位于小脑和脑干外的梗死病灶相关［11］。

2 有先兆偏头痛和脑卒中相关联的可能机制

2.1 皮层扩散性抑制和先兆 偏头痛的先兆是偏头痛－脑卒中关联的关键，因为只有MA患者才出现缺血性脑卒中的风险增加了1倍。现有的临床和实验证据表明，先兆的生物学基础是皮层扩散性抑制（cortical spreading depressing，CSD）。CSD指刺激脊椎动物的大脑皮质后产生电活动抑制带，以2～5mm／min的速度缓慢向邻近皮质移动，在其后残留有几分钟的抑制并减弱［2］。它通常与以下变化相关，即先出现一阵短暂的、持续约1～2min的广泛充血，随后是广泛的血流量减少，持续1～2h，相对应的脑血流量减少20%～30%，远高于脑缺血的阈值［12］。此外，已证实CSD激活了三叉神经血管系统，而三叉神经血管系统在偏头痛患者的头痛中有着极为重要的作用。

2.2 MA和CSD易感性增加 有许多因素影响人类大脑出现CSD的易感性，如性别、激素水平、神经元的活动以及遗传因素等。在家族性偏瘫性偏头痛（familial hemiplegic migraine，FHM，一种罕见的、基因决定的MA）患者基因中，存在3个已知的突变（分别在CACNA1A，SCN1A和ATP1A2基因上）。他们影响了离子环境的稳定，这就导致了神经元兴奋性升高并伴有大脑CSD阈值的降低，这一过程已在FHM的转基因小鼠上得到了证实［13］。在携带有NOTCH3人类基因一种突变型的转基因小鼠中，也有类似的发现，NOTCH3基因突变可导致伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL），其特征是缺血性卒中、血管性痴呆，并在40%的患者中表现为MA［14］。在FHM和CADASIL这2种疾病中，均有CSD易感性的增加，FHM没有基本的结构性疾病，其诊断主要依赖于MA发作时的表现，而CADASIL主要是一种原发性血管疾病，它的MA发作方式多样。根据国际头痛协会（international headache society，IHS）头痛分类，头痛可分为原发性和继发性。在FHM患者中，MA可以视为原发性头痛，而在CADASIL患者中，MA样发作则可认为是继发性的［15］。推而广之，可以认为MA是原发于相关神经元兴奋性的改变，或继发于不同的结构性疾病，这二者之间的鉴别是解读 MA－脑卒中关联的一个先决条件，因为许多可引起MA样发作的疾病是血管疾病，他们可能本身就会增加脑卒中的风险。

2.3 MA和缺血性脑卒中 目前，MA可增加缺血性脑卒中风险的机制尚未明确，主要有以下假说：（1）偏头痛梗死的发生是由于与先兆相关的血流量减少达到了缺血水平［12］；（2）有先兆偏头痛是可引起脑梗死的某些疾病的危险因素，如动脉夹层和卵圆孔未闭［16－17］；（3）在迅速中止偏头痛发作的治疗中，特别是血管收缩剂的使用，增加了脑卒中的风险［18］；（4）MA患者自身的血管危险因素增加，除了遗传因素和传统的心血管疾病危险因素外，Schillaci等［19］提出了新的危险因素，如获得性或遗传性促血栓形成因子，血管壁功能障碍标记物，临床血管标记物如网状青斑等；（5）MA患者大脑的特征性变化——CSD的阈值降低也降低了脑缺血的阈值［13］。MA患者患脑梗死的风险增加很可能是受多方面因素影响的，既取决于皮层发生CSD的易感性，也取决于可以改变这种易感性或可以触发CSD的许多因素。

3 偏头痛－脑卒中关联的干预

偏头痛与脑卒中之间的复杂关联在临床的诊断和治疗实践中都具有重要的意义。首先，就诊断而言，临床医生应该非常小心，不要把患有其他类型头痛的患者诊断为偏头痛。因为这些患者虽然也可能有脑卒中的风险，但他们的检查和治疗方案与偏头痛是有区别的。同样，MA和短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）也需谨慎进行鉴别诊断。当诊断不清或当患者年龄大于50岁，第一次出现闪烁的暗点时，应推荐进行全面的眼科、神经科、神经影像学以及血管方面的检查，如果发现有动脉粥样硬化的任何表现，建议予小剂量阿司匹林进行心血管疾病预防［20］。

其次，对于脑梗死患者，不管他们是否有偏头痛病史，都应进行全面检查和治疗。这尤其适用于年轻患者，需对他们进行特别广泛的病因排查，并密切随访。二级预防措施是常用的，包括：管理血管性危险因素、戒烟、停止服用雌－孕激素及每天服用抗血栓药物，并在高胆固醇血症时，服用降血脂药物。考虑到麦角胺衍生物和曲坦类药物的禁忌证，缺血性脑卒中后急性偏头痛发作的治疗以镇痛药和非甾体类抗炎药为主。

第三，偏头痛患者患缺血性脑卒中的风险增加，并可能存在潜在的血管性疾病。对于无先兆偏头痛（migraine without aura，MO）患者而言，无证据表明脑卒中风险增加。因此，除了常用的偏头痛急性治疗及最终预防措施外，无需特殊治疗。对于MA患者而言，值得关注的是可引起MA样发作并最终引起脑卒中的疾病。如果存在其他脑缺血症状，必须进行大量的病因排查。有以下情况者，则建议行MRI检查：MA患者出现非典型MA发作、MA的先兆延长、最近发作频率增加或发作时一直表现为单侧先兆和对侧头痛——提示单侧脑功能障碍［21］。

对于MA患者，尤其是年轻女性患者，应该进行预防血管疾病措施。除了检测和治疗传统的血管危险因素外，应当鼓励患者戒烟，尤其是当她们同时服用口服避孕药时，应建议仅口服雌激素代替雌－孕激素避孕药，并鼓励患者规律进行体育锻炼。绝经后，MA本身并不是使用激素替代疗法的禁忌证，但需要考虑与这种治疗相关的脑卒中风险。大多数MA患者发作频率低，因此，很少需要预防性药物治疗；此外，预防性偏头痛治疗是否会影响未来脑卒中的发生尚不清楚，虽然通常建议服用β－受体阻滞剂，但最好避免使用，因为他们可能会增加先兆发生的频率。曲坦类药物可用于急性先兆发作的治疗，但因为在先兆发作时服用并没有阻止头痛的出现，反而有可能加重与先兆相关的脑血流量减少，所以，应该推迟到先兆结束后且头痛已开始才服用［15］。对于没有其他血管危险因素的MA患者，考虑到脑卒中的绝对风险低以及阿司匹林有出血危险性增加的不良反应，并不推荐使用低剂量阿司匹林预防脑卒中。

4 展 望

偏头痛与脑卒中存在着许多共同而又复杂的病理、生理改变，这或许是二者之间关联的基础。无先兆偏头痛（MO，偏头痛中最常见的类型）不是脑卒中的危险因素，但对于MA患者而言，特别是年轻女性患者，缺血性脑卒中的风险增加1倍，其增加的风险究竟是来自于MA本身，还是来自于由其他急、慢性血管疾病引起的MA样发作，仍有待进一步研究。总之，更好地识别偏头痛和脑卒中的发病机制，是加深理解偏头痛－脑卒中复杂关联的先决条件。

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