王 蒙,吕喜英

(承德医学院附属医院肿瘤放化疗科，河北承德 067000)

脑转移瘤的诊治进展

王 蒙,吕喜英△

(承德医学院附属医院肿瘤放化疗科，河北承德 067000)

脑转移瘤;发病机制;诊断;治疗

脑转移瘤是恶性肿瘤的晚期，近年来，脑转移瘤的发病率日益增高，其原因可能与以下因素有关:(1)环境因素的影响及老龄化社会的步入，使人群肿瘤的总体发病率升高;(2)医疗水平的提高使肿瘤患者的寿命得以延长，从而有足够的时间形成症状性脑转移灶;(3)影像技术的改进使无症状的脑转移灶检出率提高等。传统的观点在一定程度上影响治疗的决断。对脑转移瘤的治疗方法，从手术、激素治疗发展到化疗和全脑放疗、立体定向放射治疗等综合治疗方案。本文就脑转移瘤的诊治方面的进展做一综述。

1 脑转移瘤的发病机制

脑转移瘤是指源于中枢神经系统以外的肿瘤细胞转移到脑组织的颅内恶性肿瘤。其形成的相关分子机制:(1)肿瘤微环境学说。Paget[1]于1889年提出“种子与土壤”假说，认为转移肿瘤细胞是导致转移形成的“种子”，是转移灶的微环境肿瘤细胞增殖的“土壤”。通过分析735例乳腺癌患者的尸检报告，认为肿瘤的转移并不是随机的，特定的肿瘤细胞对特定的器官环境有亲和力;细胞生存率依赖于局部环境氧分压的高低，氧作为微环境中重要的成分，对转移瘤的形成有重要影响。肺癌脑转移瘤患者，分裂肿瘤细胞大多存在于距最近血管75μm区域之内，而凋亡肿瘤细胞距最近血管的距离大多在160-170μm之间[2]，这说明脑转移瘤内分裂肿瘤细胞和凋亡肿瘤细胞所在的区域与脑组织内的氧弥散系数有关。(2)应激状态与肥大细胞学说。有研究发现，应激状态可以参与肿瘤的侵袭转移[3]。Thaker等[4]报道，处于应激状态的动物，其肿瘤内有较多的血管生成，并表达较高水平的血管内皮生长因子，说明压力应激可以通过刺激血管增生来促进肿瘤的转移;应激状态诱导的炎症反应，致使白细胞与血脑屏障内皮细胞黏附，导致血脑屏障正常结构的破坏，使其通透性增加，应激状态还可通过促肾上腺皮质素释放激素(corticotrophin-releasing hormone,CRH)激活肥大细胞，进一步破坏血脑屏障[5]。(3)转移干细胞学说。转移肿瘤干细胞(migrating cancer stem cells,MCSC)理论由Brabletz等[6]2005年提出，认为其与肿瘤的转移密切相关。

2 脑转移瘤临床表现

肿瘤患者大约有20%-40%会发生脑转移，不同肿瘤脑转移发生率各不相同，最常见于小细胞肺癌和非小细胞肺癌(50%)、乳腺癌(15%-20%)、恶性黑色素瘤(10%)，其脑转移率分别为50%、21%-25%、21%、48%;非小细胞肺癌中病理类型为腺癌、未分化癌者较鳞癌者更易发生脑转移(43%、41%、13%,P=0.003)[7]。脑转移可发生于脑的任何位置，80%发生在大脑半球，15%分布于小脑，只有5%分布于脑干。约1/4患者的临床症状突然出现，因转移部位不同而表现出不同的临床症状。前叶转移:情感、人格和行为的改变;顶叶转移:运动能力减弱，感觉丧失;颞叶转移:幻觉症;枕叶转移:伴随视觉障碍;小脑转移:共济失调;脑干转移:颅神经麻痹和协调功能异常。另外，5%-12%的病人无神经系统症状。

3 脑转移瘤的影像学诊断

以往人们认为,脑转移瘤最具特征性的影像学表现是肿瘤多伴有明显水肿,即所谓的“小肿瘤,大水肿”[8]。但卓丽华等学者报道[9]，约30.69%以上的患者肿瘤周围无明确水肿,且水肿的范围与肿瘤大小有关。＜1.0cm的病灶一般无或仅有轻度水肿,而＞3.0cm的病灶多伴有明显水肿。并且发现，鳞癌易出现囊性转移灶(占44.10%),且出现重度水肿的比例相对其它类型肺癌较高(56.06%)。也有学者报道[10]，水肿范围与肿瘤的病理类型无明显关系,并推测水肿范围可能与肿瘤所在位置有关，如皮层、基底节、丘脑等结构水肿不明显,白质水肿较明显，但脑干等部位水肿不明显。但我们需要注意，在临床上，对于瘤灶较小、瘤周水肿不明显的病灶需作进一步检查，以免误诊或漏诊。有学者认为，应用双倍或三倍剂量对比剂,可以更早发现更多的转移灶[11]。CT或MRI阴性，可能与脑膜癌性病灶多为弥散性，多位于硬膜内面及软脑膜上，呈颗粒性广泛分布有关，因其太薄，即使CT或MRI也很难显示[12]。脑脊液细胞学方法简便、经济，可作为临床诊断转移性脑膜癌的首选方法，特别是对原发灶未明者可能是最有价值的诊断方法。姚娟等报道[13]，脑脊液细胞学方法初次检出肿瘤细胞敏感度71.2%，特异度97%，阳性预测值98.6%，阴性预测值53.1%。

4 脑转移瘤的治疗

出现脑转移后，病情进展快，神经系统功能加速恶化，未经治疗的脑转移瘤中位生存期约1-2个月,经过治疗后，中位生存期可提高至3-6个月,疗效较好的甚至可提高至12个月[14]。

4.1 手术治疗手术治疗可以解除肿瘤对脑组织的压迫，减轻颅内高压，改善神经机能状态，明确肿瘤病理类型，为后续治疗创造条件。研究表明，1/3肺癌患者其远处转移仅表现为孤立性脑转移，并不合并其它部位的远处转移，这决定了肺癌合并脑转移可以手术治疗的理论基础[15]，但手术后容易复发。两项研究证实，对于原发病灶已经得到控制的肺癌患者，接受手术加全脑放疗的中位生存期为9.2个月和10个月，而单纯全脑放疗的中位生存时间为3.5个月和6个月[16、17]。Koutras等[18]报道，32例NSCLC患者脑转移瘤切除术后的中位生存时间为12.5个月，1年生存率为53%。Girard等[19]报道，51例NSCLC患者同步脑转移瘤手术切除后的中位生存时间为13.2个月。

4.2 化疗近10年来，化疗已逐渐成为脑转移瘤治疗的一种切实有效的手段，尤其是复发的脑转移患者。既往多数学者认为，化疗药物难于透过血脑屏障(BBB)和进入肿瘤细胞，加之脑转移灶固有的化疗耐药性等影响了化疗的疗效。但新的药物动力学显示，脑转移瘤在形成转移灶的过程中，并没有形成完整的血脑屏障[20]，因此，化疗对脑部转移瘤可能有效。目前，对化疗比较敏感的转移性脑肿瘤包括乳腺癌、小细胞和非小细胞肺癌、生殖细胞肿瘤、卵巢癌。替莫唑胺为烷化剂氮烯咪胺的咪唑四嗪类衍生物，具有抗全身及中枢神经系统恶性肿瘤的作用。在酸性pH值条件下呈稳定状态，口服后迅速吸收，可透过BBB和脑肿瘤组织。Siena等[21]研究发现，替莫唑胺单药治疗63例脑转移瘤患者，黑色素瘤、非小细胞肺癌和乳腺癌脑转移患者的总有效率(包括部分有效及稳定状态)分别为40%、24%、19%。托扑替康是拓扑异构酶-Ⅰ抑制剂，属S期细胞周期特异性药物，能通过血脑屏障。Hedde等[22]报道，托扑替康联合放疗治疗75例脑转移患者，神经系统有效率为72%。亦有报道，以伊立替康(CPT-11)为主的方案治疗脑转移瘤获得完全缓解[23]。另外，纺锤丝抑制剂替尼泊苷，抗癌作用强，不良反应少，特别是其具有脂溶性，易于透过血脑屏障而进入脑组织，在治疗脑内肿瘤中具有重要地位。路逵等[24]报道，应用威猛加顺铂的化疗方案配合放射治疗23例脑转移瘤患者，总有效率为69.6%，中位生存期8.5个月，主要毒副反应是骨髓抑制和胃肠道反应。

4.3 放射治疗全脑放疗是多发脑转移瘤的标准治疗方式，对脑转移瘤患者手术后全脑放射治疗可明显提高生存时间。文献报道，对于脑转移患者放疗后有效率为70%-90%，生存期4-6个月[25]。行全脑放疗的同时服用替莫唑胺，脑转移瘤(主要是非小细胞肺癌转移)对治疗的反应率高达96%，明显高于单纯全脑放疗的反应率(66%)[14]。因血脑屏障的作用，部分化疗药不能通过血脑屏障，进而影响脑转移瘤的治疗效果，服用替莫唑胺配合放疗可以提高疗效。但全脑放疗的并发症较多，如急性和迟发性不良反应等。急性不良反应包括恶心、呕吐、脱发、失聪、急性或亚急性皮肤反应、嗜睡，迟发性不良反应包括坏死、性格及记忆改变、认知缺陷等[26]。

三维适形放射治疗可以提高脑转移灶剂量，可以看成是全脑放疗的局部加量治疗。应用全脑放疗后，对颅内的亚临床病灶起了有效的控制作用，缩小了转移肿瘤的体积，又可以减少适形放疗的体积及减少周边剂量，所以，更符合肿瘤的治疗原则[27]。

调强放疗(IMRT)[28]是在三维适形放疗基础上发展起来的新技术，可以在改变束流形状的同时还能对束流强度进行调节，从而更好地把剂量集中到肿瘤靶区，最大限度的保护病灶周围的正常组织和器官。调强放疗临床应用潜力非常广泛，且在不断扩展。目前，有越来越多的立体定向放疗安装上直线加速器。调强立体定向放疗通过调强小野光束和多叶光栅达到靶区高剂量，实现了好的适形剂量分布，尤其是对于大的、不规则的病灶;另外，对降低正常脑组织剂量也有优势。

立体定向放疗是指用立体定向的方法准确地确定靶点空间位置，然后将高能放射线会聚，并精确地覆盖靶点组织，可大剂量照射病灶区域，从而达到类似外科手术切除或摧毁病灶的效果，而周围组织受到影响很小，在脑转移瘤治疗中的地位越来越重要。立体定向放射的设备包括X-刀、γ-刀和质子刀。立体定向放射外科(SRS)适用于小病灶(小于3cm)、不能耐受手术的患者，而立体定向放射治疗(SRT)可适用于小于5cm的靶区，它采用大分割、短疗程治疗，使靶区形成放射性损伤，提高了肿瘤局部控制率[29]。Narayana[30]报道，22例1-2个脑转移瘤患者应用SRT，剂量分割30Gy/5f，1年局部控制率70%，1年无复发生存率36%，中位生存期8.5个月，疗效与手术和SRS相似。

4.4 靶向治疗肿瘤分子靶向治疗是指“针对参与肿瘤发生、发展过程的细胞信号传导和其它生物学途径的治疗手段”。近年来，人们对肿瘤形成和转移的分子生物学的不断研究，已将分子靶向治疗作为恶性肿瘤的治疗策略。小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)靶向于表皮生长因子受体(EGFR)，能竞争性地结合ATP，抑制EGFR细胞内酪氨酸激酶区域的自身磷酸化，阻断下游信号传递，从而抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭及转移。TKIs两种药物包括吉非替尼和厄洛替尼，先后被FDA批准用于治疗非小细胞肺癌。临床前研究显示，给健康小鼠口服吉非替尼，血浆浓度达峰值时，在中枢神经系统可测得C14 放射标记的吉非替尼，但浓度仅为肺中的2%[31]。另据报道，厄洛替尼在NSCLC脑转移患者脑脊液中的浓度也只有血清中的7%[32]。2003年，Villano等[33]首次报道1例吉非替尼治疗NSCLC脑转移有效的患者，随后有学者陆续开展TKIs治疗NSCLC脑实质与脑膜转移的小样本研究，证实了TKIs对NSCLC脑转移有良好的治疗作用。Wu等[34]分析了40例吉非替尼治疗NSCLC脑转移的患者，颅内客观反应率为38%，疾病控制率为83%，全身客观反应率为32%，疾病控制率为77%，脑部症状改善率达48%，中位无进展生存期(PFS)为9个月，中位总生存期(OS)为15个月。最近的一项研究显示，对于携带19/21外显子突变的NSCLC脑转移患者，厄洛替尼的RR高达82.4%，中位至疾病进展时间长达11.7个月[35]。

5 小结

随着对脑转移瘤的治疗方法认识的不断提高，单一治疗方案虽然体现出很多优势，但对于脑肿瘤的治疗仍需要采取联合治疗的原则，联合治疗对于治疗脑转移肿瘤的有效率及后期生存率尤为重要。

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